甲狀腺癌是最常見的頸部腫瘤，且近年來檢出率不斷升高[1]。幸運的是，甲狀腺癌總體預後較好，經治療後總體復發率不足5%，5年生存率在90%以上[2]。
為了減少腫瘤復發的風險，在甲狀腺切除術後，通常還會使用放射性核素（碘-131）來破壞殘留甲狀腺組織及清除可能殘餘的甲狀腺癌細胞，但這种放射性治療會對患者生活造成一定影響（如生育等）及存在一定毒副作用（如腮腺損傷）[3]。
目前，對單灶性微小癌（直徑≤10 mm）的患者無需使用放射性碘治療已達成共識，但在其他 低風險甲狀腺癌患者中是否需要使用放射性碘治療仍存在爭議[4]。
這一多中心臨床試驗的結果將進一步優化甲狀腺癌術後放射性碘治療的適應症選擇，若其與另一項相似的多中心臨床試驗[6] （已完成，正進行數據分析）結果相一致的話，便將 很可能改變指南，使眾多低風險甲狀腺癌患者免於放射性治療之苦。
論文首頁截圖
這個名為ESTIMABL2的臨床研究的納入標準為：成年患者，經病理證實為分化型甲狀腺癌 （乳頭狀癌、濾泡狀癌或嗜酸性甲狀腺癌），多灶性pT1a期腫瘤 （每個病灶直徑≤1厘米且腫瘤最長直徑之和≤2厘米）或pT1b期腫瘤 （1厘米<腫瘤直徑≤2厘米），無區域淋巴結受累或因未行頸部淋巴結清掃而無法評估區域淋巴轉移，無甲狀腺外侵犯。此外，所有患者術後都接受了頸部超聲檢查，沒有發現異常。
Leboulleux團隊將入組患者隨機分到放射治療組 （RT組，術後肌注2針重組人促甲狀腺激素後行1.1 GBq的碘放射治療）及非放射治療組 （no-RT組，術後不接受碘放射治療），並進行為期3年的隨訪。該研究為非劣效設計，旨在評估no-RT組是否在功能 （functional event，全身掃描或SPECT顯示甲狀腺外放射性碘攝取灶，該指標僅針對RT組）、結構 （structural event，頸部超聲發現可疑腫物及穿刺細胞學異常）以及生化 （biologic event，甲狀腺球蛋白或甲狀腺球蛋白抗體水平異常）無事件發生率上不輸於RT組 （非劣效定義：沒有功能、結構、生化事件的患者的組間差異小於5個百分點）。
研究流程圖
最後總共有來自法國35個中心的776名患者納入分組，患者的平均年齡為52歲，其中83%是女性，組織學檢查以乳頭狀瘤為主（95.9%）。
在具有完整隨訪數據可評估的730例患者中， no-RT組和RT組的無功能、結構以及生物事件發生率分別為95.6%和95.9%，兩組間差異為0.3個百分點（雙側90%CI，−2.7-2.2）， 符合非劣效界值。
具體來看， 在no-RT組367例患者中，有16例（4.4%）發生結局事件，RT組363例患者中有15例（4.1%）發生結局事件。這些事件包括8例患者的功能或結構異常，以及23例患者的生化水平異常（見圖3）。同時，兩組患者在隨訪10個月和3年時具有相同的治療良好反應率（見圖4）。
no-RT組與RT組患者功能、結構以及生化事件發生情況
兩組患者在隨訪10個月和3年時的治療良好反應率
在3年的隨訪期內， 共有14例患者（no-RT組有4例，RT組有10例）接受了額外的治療（手術、放射性碘治療或兩者兼有），其他有異常事件的患者在隨訪過程中未接受額外治療。此外，有30例患者發生了不良事件，經調查確定沒有任何不良事件與治療有關。
緊接著，研究人員評估了兩組患者的生活質量。相應量表結果顯示， no-RT組與RT組患者在總生活質量、焦慮、痛苦和對復發的恐懼方面有相似的評分。除了淚腺功能障礙在分組後2個月時RT組發生率更高外，兩組在所有時間點的唾液腺或淚腺功能障礙的發生率也相似。
研究人員還通過單因素分析尋找功能、結構以及生化事件發生的預測因素，經分析發現 腫瘤直徑小於14 mm的患者和術後血清甲狀腺球蛋白水平高於界值的患者，發生功能、結構以及生化事件的風險更高。
單因素分析尋找功能、結構以及生化事件發生預測因素
最後，為了了解發生結局事件（病例組）和未發生結局事件（對照組）的患者間腫瘤分子病理是否存在差異，研究人員對90個腫瘤樣本進行了分子病理檢測，發現50個腫瘤樣本有BRAF突變，14個腫瘤樣本有RAS突變，以及6個腫瘤樣本有致癌融合。 BRAF基因突變頻率在病例組（61.5%）和對照組（53.1%）之間無顯著差異，其他突變也均未發現組間差異。
值得注意的是，在以往涉及低風險甲狀腺癌患者的研究中，腫瘤復發大多數發生在隨訪的前5年，而該研究僅對患者隨訪3年，若能有更長時間的隨訪數據則更有說服力。
不過，瑕不掩瑜。在這項涉及低風險分化型甲狀腺癌患者的多中心隨機對照試驗中，研究人員 首次證實了甲狀腺切除術後不接受放射性碘治療患者的預後不遜於接受放射性碘治療的患者，使這部分患者有機會擺脫放射性碘治療帶來的困擾與毒副作用。
參考文獻
1.Kim J, Gosnell JE, Roman SA: Geographic influences in the global rise of thyroid cancer. Nat Rev Endocrinol 2020, 16(1):17-29.
2.Megwalu UC, Moon PK: Thyroid Cancer Incidence and Mortality Trends in the United States: 2000-2018. Thyroid 2022.
3.Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, Pacini F, Randolph GW, Sawka AM, Schlumberger M et al: 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016, 26(1):1-133.
4.Verburg FA, Flux G, Giovanella L, van Nostrand D, Muylle K, Luster M: Differentiated thyroid cancer patients potentially benefitting from postoperative I-131 therapy: a review of the literature of the past decade. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2020, 47(1):78-83.
5.Leboulleux S, Bournaud C, Chougnet CN, Zerdoud S, Al Ghuzlan A, Catargi B, Do Cao C, Kelly A, Barge ML, Lacroix L et al: Thyroidectomy without Radioiodine in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer. N Engl J Med 2022, 386(10):923-932.
6.Mallick U, Harmer C, Hackshaw A, Moss L, Io NTMG: Iodine or Not (IoN) for low-risk differentiated thyroid cancer: the next UK National Cancer Research Network randomised trial following HiLo. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2012, 24(3):159-161.