非小細胞肺癌（NSCLC）的治療近年來發展迅速，尤其是新興的免疫治療不斷地帶來驚喜。目前，以PD-1/PD-L1抑制劑為主的免疫治療已經成為晚期NSCLC的重要治療手段，尤其是作為驅動基因陰性患者的一線標準治療[1]。
與化療相比，免疫單藥治療（CIT-mono）能顯著延長晚期NSCLC患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），並且不良反應更少[2]，然而並非所有患者都能得到獲益。
免疫治療的療效與PD-L1表達水平密切相關，對比免疫單藥治療與化療的臨床試驗顯示，只有PD-L1高表達（PD-L1表達≥50%）的患者，才能從免疫治療中得到明顯的生存獲益[3]。而與此同時，一系列關鍵臨床研究顯示[4, 5]，免疫治療聯合含鉑藥物化療（CIT-chemo）也能顯著改善患者的生存期，且安全性尚可。
那麼對於PD-L1高表達的患者，CIT-chemo與CIT-mono兩種治療方案有何區別呢？為了進一步了解兩者的療效差異，來自歐洲胸部腫瘤合作平台（ETOP）的Rolf Stahe教授領銜的團隊開展了一項回顧性隊列研究，首次對比了CIT-chemo和CIT-mono對PD-L1高表達的晚期非鱗NSCLC（Nsq-NSCLC）患者的療效。
這項研究成果近日發表在《腫瘤學年鑑》（ Annals of Oncology ）上[6]。研究顯示， 在PD-L1高表達的非鱗NSCLC患者中，與CIT-mono相比，CIT-chemo並沒有顯著改善患者生存，此類患者或僅需免疫單藥治療。
論文首頁截圖
研究的主要終點為OS，次要終點為真實世界的PFS（rwPFS），一直隨訪至2020年2月28日。共520名患者被納入研究，其中351名接受CIT-mono，169名接受CIT-chemo。兩組中，從不吸煙的患者僅占少數（n=50），大多數患者都是以前或現在吸煙者，在CIT-mono組和CIT-chemo組中占比分別達到了90%和91%。
患者招募流程圖
兩組患者的臨床特徵如性別、人種、地域、腦轉移、肝轉移等無顯著差異，但是與CIT-chemo組相比， CIT-mono組患者的年齡更大（46%<65歲，20%≥75歲vs 31%<65歲，37%≥75歲，P<0.001），且發展為腫瘤IV期的機率更低（93% vs 77%，P<0.001）。 這可能是考慮到高齡患者一般情況相對較差，避免加用化療而選擇CIT-mono。
CIT-mono組幾乎所有患者都接受了帕博利珠單抗治療，CIT-chemo組主要是帕博利珠單抗聯合卡鉑和培美曲塞。兩組的治療持續時間和隨訪時間相似，CIT-mono組和CIT-chemo組的中位治療持續時間分別為 8.5個月（95% CI：6.9-11.0個月）和7.3個月（95% CI：5.5-11.2個月）（P= 0.97），中位隨訪時間分別為23.5個月（IQR：15.7-28.7個月）和19.9個月（IQR：14.9-26.3個月）。
結果表明， CIT-chemo組和CIT-mono組的中位OS分別為21.0個月（95% CI: 18.3-30.3個月） 和22.1個月（95% CI: 15.3個月-NA）， 調整風險比[aHR]=1.03（95% CI: 0.77-1.39，P=0.83）；分別有87名（53%）和170名（50%）患者出現進展或死亡， 中位rwPFS分別為10.8個月和11.5個月（aHR=1.04，95% CI: 0.78-1.37，P=0.81）， 即兩項數據均無明顯差異。
研究人員進一步按腦/肝轉移、吸煙史等對患者進行了亞組分析，其中吸煙史對OS有明顯的影響， 在50名從不吸煙的患者中，CIT-chemo組比CIT-mono組獲益更多，OS和rwPFS均明顯延長（OS：HR=0.25，95% CI：0.07-0.83，P=0.02；rwPFS：HR=0.40，95% CI：0.17-0.95，P=0.04）。而腦/肝轉移對OS沒有明顯的影響。
CIT-chemo組和CIT-mono組的中位OS
A：總人群；B：根據臨床特徵劃分亞組；C：根據吸煙史進行分組
仔細觀察曲線會發現，與CIT-chemo組相比，CIT-mono組的rwPFS在治療的前幾個月下降較快，隨著時間的推移，兩組的曲線逐漸靠近。這說明， 在PD-L1高表達的患者中，CIT-chemo在延緩早期進展方面可能優於CIT-mono，但不會增加長期獲益。而且， CIT-chemo和CIT-mono兩個組的早期進展者百分比（3個月內發生PFS事件）相似，分別為20%和17%（P=0.48）。
CIT-chemo組和CIT-mono組的中位PFS
A：總人群；B：根據臨床特徵劃分亞組；C：根據吸煙史進行分組
以上結果表明，對於PD-L1高表達的Nsq-NSCLC患者，CIT-mono和CIT-chemo的中位OS和rwPFS沒有差異，尤其是在存在預後不良的轉移，如腦或肝轉移的患者中也是如此。僅僅在小部分從不吸煙的患者中，CIT-chemo比CIT-mono獲益更多。
與化療相比，免疫治療的毒副作用相對較小，雖然免疫單藥治療可以避免化療的毒副作用， 但如果患者對免疫治療沒有反應，則可能會增加腫瘤早期進展的風險。據既往的幾項NSCLC的臨床試驗報道，與化療相比，免疫單藥治療組存在一部分發生早期進展和死亡的患者[7, 8]。因此， 臨床醫生要及時評估患者對免疫治療的反應，決定下一步治療方案——繼續免疫單藥治療還是聯合化療。
參考文獻：
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[5] Gadgeel, S., D. Rodríguez-Abreu, G. Speranza, et al., Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2020, 38(14): 1505-1517.
[6] Perol, M., E. Felip, U. Dafni, et al., Effectiveness of PD-(L)1 inhibitors alone or in combination with platinum-doublet chemotherapy in first-line (1L) non-squamous non-small-cell lung cancer (Nsq-NSCLC) with PD-L1-high expression using real-world data. Ann Oncol. 2022.
[7] Mok, T.S.K., Y.L. Wu, I. Kudaba, et al., Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2019, 393(10183): 1819-1830.