肝癌是男性第二大癌症死亡原因，大約有一半的肝癌發生在中國。
肝細胞癌（HCC）是最常見的肝癌類型，HCC十分喜歡侵犯門靜脈系統，形成門靜脈癌栓（PVTT）。據統計， 大約10%-40%的HCC患者在診斷時就已經出現PVTT，這意味他們預後非常差。
PVTT不僅能加速腫瘤發生肝內、肝外轉移，還能導致門靜脈高壓，甚至引起食管胃底靜脈曲張破裂出血等嚴重不良事件。這個階段的治療非常困難， 如果放棄治療，患者的生命就進入了倒計時，僅剩2.7-4.0個月的生存時間[1]。
口服索拉非尼是合併PVTT的HCC患者的一線治療之一，但對於重度PVTT患者，其治療效果也是大打折扣[2-3]。根據日本和中國的指南，肝動脈灌注化療（HAIC）被推薦用於合併PVTT的HCC患者，特別是合併嚴重PVTT的患者[4-5]。那麼， 在索拉非尼治療的基礎上加用HAIC是否會進一步改善合併PVTT的HCC患者的預後呢？
近日，由 北京大學腫瘤醫院王曉東教授領銜的團隊，在著名期刊 Radiology 上發表的一項隨機對照試驗研究，揭示了這個問題的答案。
他們的研究成果表明， 索拉非尼與HAIC治療雙管齊下，可將患者的總生存期延長近10個月，使患者的疾病進展風險下降74%，死亡風險下降72%。伴有PVTT的肝癌患者的治療，或將迎來曙光[9]。
論文首頁截圖
該試驗為開放標籤的、II期單中心試驗， 一共納入了64名年齡在18歲至75歲之間的晚期HCC的患者。這些患者 均無手術機會且合併嚴重PVTT，包括門靜脈主幹（Vp4）和第一分支（Vp3）癌栓形成。
此外，他們此前未接受動脈內治療、全身化療或其他全身治療，肝功能分級為Child-Pugh A，體能狀態評分0-2分，預期壽命為2個月或以上，根據血常規及生化指標評估器官功能充足。
研究人員將所有患者根據門靜脈侵襲等級進行分層，並隨機分到索拉非尼組和索拉非尼+HAIC組，兩組患者基線特徵平衡。需要指出的是， 為防止重複導管插入術影響患者對HAIC的依從性，索拉非尼+HAIC組使用的是標準化經皮導管系統。
研究流程圖
每4周為一個治療周期，兩組患者均口服索拉非尼（400mg，2次/日）。索拉非尼+HAIC組患者在口服索拉非尼的基礎上，增加HAIC方案：每周期的第1-3天，第0-2小時輸注奧沙利鉑（35mg/㎡），第2-24小時輸注5-FU（600mg/ ㎡），從5-FU輸注開始，每日靜脈滴注亞葉酸鈣（200mg/ ㎡）兩小時。一次HAIC治療持續3天，每4周進行一次HAIC治療。這些患者最多接受6次HAIC治療，之後使用索拉非尼治療。在進行HAIC治療的3天內，索拉非尼的用量減為200mg BID。
研究人員每2個月給所有患者進行腹部CT或MRI增強掃描，以及胸部X光檢查，直至疾病進展。在每個周期的第7天和第27天進行肝腎功能和血常規檢查。治療期間每4周測量一次甲胎蛋白水平，停藥或治療結束後每8周測量一次。患者在終止研究或完成研究後每3個月進行一次隨訪。 研究的主要終點是總生存期（OS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）和安全性。
試驗結果顯示， 索拉非尼+HAIC組和單用索拉非尼組的中位OS分別為16.3個月和6.5個月（HR=0.28，P＜0.001）， 中位PFS分別為9.0個月和2.5個月（HR=0.26，P＜0.001）。也就是說， 接受索拉非尼+HAIC治療的患者死亡風險下降了72%，疾病進展風險下降了74%。
此外， 索拉非尼+HAIC組的ORR是單用索拉非尼組的近12倍（41% vs 3%，P＜0.001），且索拉非尼聯合HAIC組有5例患者獲得完全緩解。
意向治療人群 （A）中有門靜脈第一分支（B）或門靜脈主幹（C）侵犯的患者的總生存期（OS）
在按門靜脈浸潤等級分層後，研究人員發現， 無論是分級為Vp3還是Vp4患者，與索拉非尼組相比，索拉非尼+HAIC組均獲得了更長的中位OS（Vp3：16.3月 vs 5.5月，HR=0.35；Vp4：13.6月 vs 6.5月，HR=0.27）和PFS （Vp3：9.9月 vs 2.5月，HR=0.34；Vp4：6.8月 vs 2.5月，HR=0.26）。
由此可見，兩種方法聯合可以顯著延長患者的生存期，更好的控制疾病進展，患者有更多的機會獲得疾病的客觀緩解。PVTT的分級並不影響聯合治療的效果。
意向治療人群（A）中門靜脈第一支侵犯患者（B）或門靜脈主幹侵犯患者（C）無進展生存期（PFS）
那麼，該結果是否會因患者病情不同而改變呢？換言之，該陽性結果是否在不同的亞組人群中具有穩健性？
研究人員接著對患者進行了與OS相關因素的亞組分析，結果顯示， 索拉非尼加HAIC幾乎均比單獨索拉非尼更有益處。然而，對於有肝外播散的患者，單獨使用索拉非尼的OS更長（HR=1.4）。
在安全性方面， 索拉非尼+HAIC組和索拉非尼組的不良事件的總發生率相似（91% vs 88%）， 但3級或4級不良事件在索拉非尼+HAIC組（59% vs 25%）更常見，無治療相關死亡發生。
森林圖顯示了單獨接受索拉非尼或索拉非尼聯合HAIC患者的OS相關因素
總的來說，這個研究表明對於伴有PVTT（Vp3或Vp4）的HCC患者，相比於單用索拉非尼，索拉非尼與HAIC聯合治療能夠取得更好的治療效果。不僅延長了患者的總生存期和無進展生存期，客觀緩解率也顯著提高。兩者的安全性相當，不良事件均可控。
基於SHARP和Asia-Pacific trials兩大試驗，索拉非尼成為了晚期HCC的標準治療方案。然而在 SHARP研究中，伴有PVTT的HCC患者的中位OS只有8.1個月。此外，IMbrave150研究的更新數據顯示，貝伐珠單抗與阿替利珠單抗的靶免聯合方案治療此類病人的中位OS也僅有7.6個月。
截至目前，只有3個隨機對照試驗比較了索拉非尼加HAIC與單獨索拉非尼的生存益處，分別有2個陽性結果和1個陰性結果[6-8]。該研究也進一步 論證了索拉非尼聯合HAIC治療BCLC C期HCC合併PVTT患者的有效性和安全性，但仍需要進行更多的隨機對照試驗來驗證該發現。
對於這個試驗為什麼能取得OS達16.3個月的好結果，研究人員認為HAIC和索拉非尼之間存在潛在的協同作用。
眾所周知，RAF1是索拉非尼的治療靶點之一，索拉非尼對RAF1的抑制可以誘導癌細胞凋亡，從而改善患者對奧沙利鉑和5-FU的耐藥性。與此同時，HAIC治療能使腫瘤及時縮小，增加了患者對索拉非尼的耐受性。兩種治療相輔相成，延長了治療時間，自然效果更佳。最後，好的治療效果也使得更多的患者有機會接受後續治療。正因如此，索拉非尼與HAIC的聯合才能取得一加一大於二的治療效果[9]。
參考文獻
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