不可手術的III期非小細胞肺癌標準治療方案是同步放化療，然而同步放化療的療效依然不理想，5年生存率只有15%左右，5年生存率低的原因之一是局部復發，有研究顯示遠處轉移率不變的情況下，提高6%的局部控制獲益率就能轉化為5%的總生存改善，那麼有沒有辦法提高局部控制率呢？
有！研究人員腦洞大開用治療愛滋病的奈非那韋給同步放化療增敏，結果顯示增敏後同步放化療的疾病控制率達100%，2年局部復發率只有26%，5年生存率高達37.1%。
奈非那韋為啥能治腫瘤？
奈非那韋是非肽類HIV蛋白酶抑制劑，臨床前研究顯示它還可以抑制PI-3激酶和Akt信號傳導，這使得腫瘤細胞在體外和體內都對放療更加敏感，此外抑制PI-3激酶還能通過抑制腫瘤微環境和全身循環中的骨髓來源抑制性細胞的活性，增強抗腫瘤免疫反應。
奈非那韋在動物模型中改善了腫瘤灌注，即腫瘤內的血液循環更好，改善了腫瘤內部缺氧，這樣腫瘤細胞對放療更敏感，血液循環改善也讓化療藥物更易進入腫瘤內部。
基於上述的研究結果，已經開展了多個奈非那韋增敏同步放化療的前瞻性臨床研究，包括了局部晚期的胰腺癌、直腸癌和膠質母細胞瘤，結果都顯示奈非那韋結合同步放化療耐受性良好，療效也是喜人的。那麼奈非那韋能用在局部晚期的非小細胞肺癌治療上嗎？
奈非那韋+同步放化療=5年生存率翻倍
這是目前規模最大的奈非那韋+同步放化療的長期臨床研究，中位隨訪時間達6.8年。
研究納入了35例不可手術的III期（局部晚期）非小細胞肺癌患者，其中33例可進行療效評估。患者在同步放化療前7-14天每天口服奈非那韋，並在同步放化療期間繼續口服奈非那韋。有5例患者的奈非那韋劑量為625mg，每天兩次，其餘30例患者的奈非那韋劑量為1250mg，每天兩次。
放療總劑量為66.6 Gy,每次1.8Gy，化療方案為依託泊苷+順鉑。
結果奈非那韋+同步放化療的客觀緩解率達到94%，6%的患者疾病穩定，疾病控制率100%。而歷史數據顯示I-III期非小細胞肺癌非手術治療的客觀緩解率只有56%，疾病穩定的患者占了35%，還有9%的患者疾病進展。
看來奈非那韋很可能提高了放化療的短期療效，那麼這能降低我們關心的局部復發率嗎？
圖一 患者腫瘤變化瀑布圖（左）與無進展生存期（右，藍色為仍然存活）的對照
可見所有患者腫瘤都有縮小，腫瘤縮小越多，無進展生存期越長，8例患者疾病無進展超過60個月，可以說是臨床治癒了。
患者的2年局部復發率26%，4年局部復發率為34%，6.8年隨訪期間累計局部復發率為39%。而歷史數據2年局部復發率為30%。患者1年遠處轉移率為46%，2年遠處轉移率56%，累計遠處轉移率為60%，遠處轉移出現的中位時間為15.8個月。
我們可以看到局部復發率下降，但是遠處轉移率依然很高，那僅局部復發率下降真的可以改善患者的總生存期嗎？
圖二 A為局部復發率曲線，B為遠處轉移率曲線
隨訪期間累計27例（77%）患者出現疾病進展，7例（20%）以局部復發為首次疾病進展位置。18例（51%）以遠處轉移為首次疾病進展位置。患者的中位無進展生存期為11.7個月。這個中位無進展生存期數據，不是很亮眼，因為即使局部控制很好，遠處轉移也會導致疾病進展，但是中位總生存期數據就很亮眼了，達到41.1個月，與之相比較歷史數據為28.7個月。參與試驗的患者5年生存率達到37.2%，與歷史數據的15%相比是翻倍的提高。
圖三 C患者的無進展生存期曲線，D患者的總生存期曲線
奈非那韋+同步放化療總體耐受性良好，沒有觀察到劑量限制性毒性，3例患者中止治療，但只有一例患者因治療相關不良反應（3級放射性食管炎）而中止治療。其餘患者均完成治療，沒有患者降低奈非那韋和化療劑量。不同奈非那韋劑量的嚴重不良反應發生率相似。
嚴重的血液學毒性為白細胞減少症，625mg組患者3/4級白細胞減少症發生率為40%，1250mg組患者則為60%，沒有患者因中性粒細胞減少而出現發熱。
嚴重的非血液學包括食管炎和肺炎，625mg組患者3級食管炎發生率為20%，1250mg組患者則為10%；1250mg組3級及以上肺炎發生率為7%。其他不良反應主要是輕微的1/2級。
奈非那韋1250mg，每天口服2次確定為最大耐受劑量。
聯合鞏固性免疫治療，治癒不是夢
奈非那韋+同步放化療治療不可手術的III期非小細胞肺癌，中位總生存期達到41.1個月，這是相當鼓舞人心的，當然這個研究規模很小，也沒有對照組，因此還需要更大規模的III期隨機對照研究來驗證療效。此外我們可以看到奈非那韋+同步放化療的遠處復發率依然很高，這也是導致患者死亡的重要原因。
PACIFIC研究中同步放化療後加用德瓦魯單抗（Durvalumab，PD-L1單抗）鞏固治療，可以顯著延緩局部晚期非小細胞肺癌患者出現遠處轉移的時間，患者中位總生存期超過38個月.
如果奈非那韋+同步放化療+德瓦魯單抗，局部增敏+全身免疫鞏固，相信局部晚期非小細胞患者的預後有可能迎來一個大的飛躍，大部分患者臨床治癒不是夢！
參考資料：
Ramesh Rengan et al. Clinical Outcomes of the HIV Protease Inhibitor Nelfinavir With Concurrent Chemoradiotherapy for Unresectable Stage IIIA/IIIB Non–Small Cell Lung Cancer
A Phase 1/2 Trial
doi:10.1001/jamaoncol.2019.2095
(封面圖片來源：攝圖網）