目前在我國晚期非小細胞肺癌一線治療（初治）方案中其實是批准了兩種抗血管生成藥物，一種是大家耳熟能詳的貝伐珠單抗（商品名：安維汀），另外一種是國產的重組人血管內皮抑制素（商品名：恩度）。
臨床上貝伐珠單抗應用比較多，而恩度應用較少，有些人甚至認為恩度的療效不好，但最新的國家醫保藥品目錄里，恩度依然是非小細胞肺癌治療藥物，那恩度這個藥物到底行不行？今天我們就來講講恩度和貝伐珠單抗。
恩度的前世今生
腫瘤血管生成理論之父，美國科學家猶大.福克曼（Judah Folkman）是血管緊縮素（Angiostatin）和血管內皮抑制素（Endostatin）的最早發現者。
1991年，他發現了這兩種蛋白質，於是開始通過他創立的公司EntreMed對它們進行研發。臨床研究階段Endostatin暴露出製備困難、藥物穩定性差的缺點，而且Endostatin單藥療效不明顯，通常不能顯著縮小腫瘤，當然這也是大部分抗血管生成藥物的特點，單藥一般只能抑制腫瘤生長但不能使腫瘤明顯縮小。由於療效不明，Endostatin終於沒挺過II期臨床研究，並於2004年終止研發並停產。
1999年，羅永章回國，開始著手基於血管內皮抑制素的新藥研發，並在煙台創建了麥得津生物工程股份有限公司，擔任首席科學家。羅永章知道Endostatin的性質不穩定，通過添加9個胺基酸修飾Endostatin，使其更易製備，相對更穩定，這就是恩度了。2001年，Endostatin的改良版——恩度進入臨床研究。
2004年，一項在中國進行的多中心，隨機雙盲安慰劑對照的III期臨床研究結果顯示，恩度聯合長春瑞濱+順鉑（NP化療）治療初治或復治的晚期非小細胞肺癌，相比NP化療+安慰劑顯著提高了客觀緩解率（35.4% VS.19.5%），中位至疾病進展時間（6.3個月VS. 3.6個月）以及中位總生存期（14.87個月VS.9.90個月）。
基於這一研究結果2006年恩度在中國獲批上市，適應症為晚期非小細胞肺癌（含鱗癌）。
不過恩度上市這10多年相比貝伐珠單抗卻一直不溫不火，這兩者到底有啥不同？
都是抗血管生成，恩度與貝伐卻大不同
貝伐珠單抗也是有來頭的，它是製藥巨頭羅氏研發，是世界上第一種獲批的抗血管生成藥物。貝伐珠單抗從藥理、用藥方式到不良反應都與恩度不同。
藥理差異
貝伐珠單抗的藥理很明確，它就是一個VEGF（血管內皮生長因子）的抗體，可以中和VEGF，而這個VEGF可以促進血管生成，貝伐珠單抗把VEGF幹掉了自然就抑制了血管生成。
恩度就複雜了，這個說是血管內皮抑制素，但是怎麼個抑製法卻一直搞不清楚，這個恩度似乎對很多血管生成相關因子都有影響，直到恩度上市差不多十年後才搞清楚恩度應該是主要通過下調VEGF以及VEGFR來抑制血管生成。
用藥方式差異
貝伐珠單抗用藥相對方便，貝伐珠單抗採用靜脈輸注的方式給藥，首次靜脈輸注時間需持續90 分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時間可以縮短到60 分鐘。如果患者對60 分鐘的輸注也具有良好的耐受性，那麼隨後進行的所有輸注都可以用30 分鐘的時間完成。一般貝伐珠單抗是每3周靜脈輸注一次。
恩度用藥就麻煩了，恩度也是採用靜脈輸注的方式給藥，但是因為它不穩定，半衰期短，所以恩度的輸注時間特別長，恩度一般有兩種輸注方式：
標準的靜脈輸注方式：每個療程連續輸注14天，每次輸注時間要3-4個小時，之後停藥休息7天，再繼續下一周期。
另外一種輸注方式：安裝一個微型靜脈輸注泵，給患者24小時不停輸注恩度，而且要連續輸注5天，每21天一個治療周期。
恩度治療推薦2-4周期，如患者耐受可適當延長恩度治療，但是這個恩度用藥如此麻煩，患者基本得常駐醫院，臨床上能堅持恩度維持治療的患者應該比貝伐珠單抗維持治療要少，這可能是影響恩度長期療效的關鍵點之一。
不良反應差異
貝伐珠單抗的不良反應雖說在抗血管生成藥中屬於相對溫和的，畢竟它不是口服藥，靶點也單一，但是抗血管生成藥常見的高血壓、蛋白尿、血栓、出血、消化道穿孔，傷口不易癒合等不良反應貝伐珠單抗統統都有。
恩度卻是抗血管生成藥中的異類，它的不良反應不多，基本上高血壓、蛋白尿、血栓、消化道穿孔，傷口不易癒合都很少發生，即使在鱗癌患者當中也不會增加出血的風險，所以恩度是一種鱗癌患者也可以使用的抗血管生成藥物。
當然恩度也是有不良反應的，主要是心臟不良反應，用藥初期少數患者可出現輕度疲乏、胸悶、心慌，絕大多數不良反應經對症處理後可以好轉，不影響繼續用藥，極個別病例因上述症狀持續存在而停止用藥。
發生心臟不良反應的患者共有30例（6.38％），主要表現為用藥後第2～7天內發生心肌缺血，心臟不良反應均為Ⅰ、Ⅱ度或輕、中度不良反應，未危及患者生命，其中6.4％的患者症狀較為明顯，但均為可逆性，且多數不影響恩度的繼續使用，不需要對症治療即可緩解。因心臟反應而停止治療的患者僅占2.1％。
常見的心臟不良反應症狀有竇性心動過速、輕度ST-T改變、房室傳導阻滯、房性早搏、偶發室性早搏等，常見於有冠心病、高血壓病史患者。
為確保患者，建議在臨床應用過程中定期檢測心電圖，對有心臟不良反應的患者使用心電監護，對有嚴重心臟病史疾病未控者應在醫囑指導下使用。
除了心臟不良反應，少數患者還會有腹瀉、肝功能異常、皮疹、發熱、乏力，多數都是輕度的，而且可逆。
恩度療效到底行不行？
恩度上市以來對其療效一直都有爭議，因為恩度的相關臨床研究質量總體都不高。
2012年Rong Biaoxue等人的薈萃分析納入1953例非小細胞肺癌患者，比較了恩度聯合含鉑雙藥化療和單純含鉑雙藥化療的療效，這個研究里含化療方案包括了長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽聯合順鉑或卡鉑，研究結果顯示恩度聯合含鉑雙藥化療相比單純含鉑雙藥化療，客觀緩解率和疾病控制率分別提高了14.7%和13.5%。中位至疾病進展時間、1年生存率以及患者生活質量也有提高，不良反應沒有增加。
但是這個薈萃分析中納入最多的依然是恩度聯合長春瑞濱+順鉑這個方案，因此其他化療方案聯合恩度的療效可靠性依然不足。
另一方面長春瑞濱+順鉑在2020年的今天作為非小細胞肺癌的一線化療方案已經略為過時，目前非鱗癌的一線化療方案多是培美曲塞+鉑類，鱗癌多數是吉西他濱或紫杉醇+鉑類。
2012年後恩度跟上述這些較現代化的化療方案聯合的研究結果顯示加入恩度可以顯著提高客觀緩解率，而中位無進展生存期和1年生存率有提高趨勢，但是未達到統計學差異，但我們要注意這些研究的規模較小，多數是回顧性或者觀察性研究，隨訪時間也不夠，這些研究結果可靠性不足。
恩度和貝伐珠單抗的療效有差異嗎？這方面頭對頭研究很少，質量也不高。一個是馬會芳等人的回顧性研究，納入128例晚期肺腺癌患者，均接受紫杉醇+卡鉑化療，研究比較了恩度+化療、貝伐珠單抗+化療以及單純化療的近期療效和安全性，結果顯示恩度+化療與貝伐珠單抗+化療的客觀緩解率和疾病控制率分別為 31.8%、59.1%和36.1%、80.5%，均顯著優於單純化療組（14.5%，39.5%）（P<0.05）。三組間的不良反應差異無統計學意義。
Yi Cheng等人比較了恩度和貝伐珠單抗分別聯合培美曲塞+順鉑胸腔灌注治療EGFR或ALK陽性患者惡性胸腔積液（胸水）的療效和安全性，結果顯示恩度+化療的客觀緩解率為50%，而貝伐珠單抗+化療的客觀緩解率為56.3%，兩組的客觀緩解率和不良反應沒有統計學差異。
總結一句話，恩度聯合化療的短期療效，比如客觀緩解率相比單純化療有提高，與貝伐珠單抗相近，但短期療效能否轉化為無進展生存期以及總生存期的獲益，這有不確定性。
恩度，該不該用？
總的來說：
非鱗癌患者，貝伐珠單抗生存獲益明確，證據充分，因此除非有禁忌症無法用貝伐珠單抗，否則不需要考慮用恩度。
鱗癌患者，不適合用貝伐珠單抗，如果一、二線治療無法接受免疫治療，在沒有明顯出血傾向的情況下可以考慮恩度聯合化療，恩度聯合化療結束後，患者耐受的前提下延長恩度的使用，可能更有利於延長生存期。
最後附上《非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識》2019 版的治療推薦建議，其中證據等級最高最可靠為1A，最低為3類。
一線治療推薦
1．在驅動基因突變陰性、PS 0-1 分的晚期 NSCLC 患者中，推薦貝伐珠單抗聯合含鉑雙藥方案作為一線治療選擇 [1A]。
2. 有 EGFR 敏感型突變的晚期非鱗 NSCLC 患者（含無症狀腦轉移患者）中，一線可選擇使用厄洛替尼聯合貝伐珠單抗[2A]。
3. 對於驅動基因突變陰性，PS 0-1 分的晚期 NSCLC 患者（包括鱗狀 NSCLC 和非鱗 NSCLC），可一線使用重組人血管內皮抑制素聯合長春瑞濱和順鉑治療 2-4 個周期 [2B]，在可耐受的情況下，可適當延長重組人血管內皮抑制素使用時間 [3 類]。
4. 對於驅動基因突變陰性，PS 0-1 分的晚期非鱗 NSCLC 患者，貝伐珠單抗聯合含鉑雙藥一線治療後達到緩解或疾病穩定，推薦使用貝伐珠單抗單藥維持治療，直至患者不可耐受或出現疾病進展 [1A]。如患者一線使用貝伐珠單抗+鉑類+培美曲塞方案，可選擇貝伐珠單抗聯合培美曲塞維持治療直至患者不可耐受或出現疾病進展 [2A]。
二線治療推薦
既往化療失敗，且未使用過貝伐珠單抗治療的晚期非鱗 NSCLC 患者，可選擇貝伐珠單抗聯合多西他賽用於二線及以上治療 [2A]。
三線及以上治療推薦
對於驅動基因突變陰性以及 EGFR 突變陽性的復發性晚期 NSCLC（包括鱗癌和非鱗癌）患者，推薦安羅替尼作為三線及以上治療。
對於存在 EGFR 基因突變或 ALK 突變陽性的患者，應在接受相應的靶向藥物治療後進展且至少接受過 2 種系統化療後出現進展或復發後使用安羅替尼 [1A]。
特定人群治療推薦
1. 對於晚期老年非鱗 NSCLC 患者，一線治療可選擇含貝伐珠單抗方案 [2A]。
2. 對於晚期老年 NSCLC 患者（年齡>70 歲），三線治療可選擇安羅替尼[2A]。
3. 對伴腦轉移的晚期非鱗 NSCLC 患者，貝伐珠單抗聯合化療的療效和安全性良好，可作為一線選擇方案 [1A]。
4. 伴有惡性胸腔積液的晚期非鱗 NSCLC 患者，可在全身治療的基礎上局部使用貝伐珠單抗或重組人血管內皮抑制素[2B]。
此外，使用抗血管生成藥物時，一定要注意出血、胃腸道穿孔、瘺、高血壓、蛋白尿影響傷口癒合等方面不良反應。
參考資料：
1、Endostatin: Are We Waiting For Godot?
https://doi.org/10.1093/jnci/djj252
2、Rong Biaoxue et al. Systematic review and meta-analysis of Endostar (rh-endostatin) combined with chemotherapy versus chemotherapy alone for treating advanced non-small cell lung cancer.
doi: 10.1186/1477-7819-10-170
3、恩度(重組人血管內皮抑制素注射液)說明書
4、貝伐珠單抗說明書
5、Yuan Cheng et al. Comparison of Endostar continuous versus intermittent intravenous infusion in combination with first‐line chemotherapy in patients with advanced non‐small cell lung cancer.
https://doi.org/10.1111/1759-7714.13106
6、Shengyu Zhou et al. Efficacy and safety of rh‐endostatin (Endostar) combined with pemetrexed/cisplatin followed by rh‐endostatin plus pemetrexed maintenance in non‐small cell lung cancer: A retrospective comparison with standard chemotherapy.
doi: 10.1111/1759-7714.12827
7、Xun Yu et al. Effectiveness of treatment with endostatin in combination with emcitabine, carboplatin, and gemcitabine in patients with advanced non-small cell lung cancer: a retrospective study.
DOI: https://doi.org/10.1515/med-2018-0022
8、馬會芳，陸士新，張偉傑，王留興. 恩度/貝伐單抗聯合紫杉醇加鉑類治療晚期肺腺癌近期療效對比觀察[J]. 腫瘤防治研究, 2015, 42(01): 62-64
http://html.rhhz.net/ZLFZYJ/html/8578.2015.01.015.htm
9、Yi Cheng et al . Comparison of intra-pleural injection efficacy between Endostar and Bevacizumab combined with pemetrexed/cisplatin for the treatment of malignant pleural effusion in patients with epidermal growth factor receptor-/anaplastic lymphoma kinase-lung adenocarcinoma*.
DOI 10.1007/s10330-019-0347-7
10、《非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識》2019 版