隨著各種進口的，國產的PD-1/PD-L1單抗在中國大陸上市，藥物價格也逐漸下降，免疫治療對於非小細胞肺癌患者來說已經是一個常規的治療方案，應用越來越普及，隨之而來就有一個問題：
免疫治療耐藥進展怎麼辦？
是像靶向治療那樣可以換藥？還是只能化療？
這個問題在醫學界也是一個很有挑戰的新問題，我們嘗試綜合一些前沿研究、專家共識以及NCCN指南，希望為臨床決策提供一些參考。
首先，得確認是真的耐藥進展
免疫治療有自己的特點，就是治療後會有非典型應答，一類是「假進展」，就是腫瘤先增大後縮小；另一類是混合型反應，即某些腫瘤增大，另一些卻縮小，實際上這些患者都是有獲益的，應該繼續應用原來的免疫治療方案，直至確認是真正的耐藥進展。
如何確認真正的耐藥進展，需要有經驗的臨床醫生根據患者的影像學資料、治療情況，病史、身體狀態綜合判斷，其中很重要一點是患者的身體狀態有沒有明顯惡化，一般真正的耐藥進展通常會伴有症狀或症狀惡化，比如咳嗽、疼痛、胸悶、咳血等。一旦確診是真正的耐藥進展，我們就得根據患者實際情況選擇後續的治療方案。
IV期患者免疫治療耐藥進展後的治療
IV期即晚期，有遠處轉移病灶，這類患者免疫治療耐藥進展需要進行細分，一類是原發性耐藥或超進展，另一類是繼發耐藥。不同耐藥進展類型處理方式不同。
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原發性耐藥或超進展
原發性耐藥或超進展通常在首次療效評估時（首劑藥物後2-3個月內）即出現，而且超進展還表現為腫瘤加速生長。
目前原發性耐藥或超進展的最佳治療方案並不明確，不過考慮到這類進展意味著高度侵襲性的疾病，需要迅速控制疾病進展，化療是合理的選擇。
化療方案應選擇先前未使用過的，對於從未接受過化療的患者，考慮含鉑雙藥化療，非鱗癌患者可考慮加用貝伐珠單抗。而對於含鉑雙藥化療耐藥的患者，考慮單藥多西他賽化療或其他先前未使用過單藥化療。
在國外，多西他賽聯合抗血管生成藥物如尼達尼布、雷莫蘆單抗也是合理的選擇。國內也有一些多西他賽聯合抗血管生成藥物的臨床研究，比如多西他賽聯合貝伐珠單抗，多西他賽聯合安羅替尼、多西他賽聯合阿帕替尼，均顯示療效比多西他賽單藥有提高，但這些方案都未獲批，應用需參加臨床研究或在醫生指導下進行。
02
繼發性耐藥
繼發性耐藥就是患者免疫治療是有效的，至少是疾病穩定的，療效維持了幾個月甚至幾年，之後疾病進展或復發了。
繼發性耐藥的患者可以分為只有少數器官，少數病灶進展的寡進展和全身多處多個病灶進展的廣泛進展。根據不同的進展方式處理方式也不一樣。
寡進展
寡進展的定義目前不同研究不完全一樣，一般1-3個，最多不超過5個的病灶進展都可以考慮為寡進展。
寡進展患者可考慮對寡進展病灶進行局部治療，如放療、消融或手術，之後繼續原來的免疫治療方案。
Gettinger等人的小樣本（26例）回顧性研究顯示，免疫治療繼發性耐藥的26例患者中，23例(88%)只局限在1-2個病灶進展，15例（58%）患者接受了局部治療，11例繼續原來的免疫治療方案，接受局部治療的患者2年生存率達92%。
Daniel等人的回顧性研究顯示，10例寡進展患者（1-3個轉移病灶），免疫治療耐藥後接受局部治療並繼續免疫治療，疾病控制率90%，中位無進展生存期8個月，中位總生存期12個月。
A.M. Campbell等人的II期臨床研究顯示，免疫治療耐藥進展時帕博利珠單抗（K藥）聯合立體定向放療，疾病控制率57.14%，平均無疾病進展時間約5個月。
廣泛進展
對於全身廣泛進展的患者，目前NCCN指南、西班牙專家共識均認為沒有足夠證據支持繼續原來的免疫治療方案或更換另一種免疫治療藥物有獲益，而中國的專家共識對於免疫治療耐藥的患者則直接推薦化療。
由於廣泛進展的危險性，選擇化療是更為穩妥的治療方案，化療方案應選擇先前未使用過的，具體化療方案可參照上文原發性耐藥部分。
好消息是現有的研究顯示，接受過免疫治療的患者，化療緩解率似乎會更高，療效更好。此外參加臨床研究也是一種治療選擇。
那麼化療獲益後能否繼續原來的免疫治療方案呢？也就是說免疫治療再挑戰是否可行呢？這個問題目前沒有確切的答案，只有一些回顧性的研究。
Matteo Giaj Levra等人的真實世界回顧性研究顯示，納武利尤單抗（O藥）耐藥後繼續接受後線治療的患者中位總生存期為11.5個月，其中O藥復用，即暫停O藥一段時間再啟用的患者中位總生存期為15.0個月，而O藥再挑戰，即經過化療後再繼續用O藥的患者中位總生存期達18.4個月，免疫治療再挑戰似乎獲益更大。
目前正在進行一項名為INSIGNA 的III期臨床研究，入組846例PD-L1≥1%晚期非鱗非小細胞肺癌患者，隨機分三組，A組一線K藥單藥治療，耐藥進展後接受培美曲塞+卡鉑化療；B組一線K藥單藥治療，耐藥進展後接受K藥+培美曲塞+卡鉑治療；C組一線K藥+培美曲塞+卡鉑治療，初始治療後疾病沒有進展的患者繼續K藥+培美曲塞維持治療直至疾病進展。
這項大型隨機對照的前瞻性研究有助解答免疫治療耐藥後加用化療能否有獲益，研究預計2021年完成。
總的來說免疫治療能否再挑戰，需要醫生根據患者具體情況，如身體狀態、疾病進展快慢、先前免疫治療的療效和持續時間等進行綜合考量才能決策。
不可手術III期患者免疫治療耐藥進展後的處理
不可手術III期即局部晚期非小細胞肺癌的標準治療為同步放化療，同步放化療後如果疾病沒有進展則接受12個月度伐利尤單抗（I藥）鞏固治療。
度伐利尤單抗鞏固治療期間或完成後出現疾病進展的最佳處理方案並沒有很多相關研究，只能參考專家共識和NCCN指南進行決策。首先應該區分驅動基因異常和無驅動基因異常（野生型）的患者。
01
驅動基因異常患者
度伐利尤單抗的適應症並沒有排除驅動基因異常的患者，可靶向治療的驅動基因異常有EGFR突變、ALK融合、ROS1融合、BRAFV600E突變、NTRK融合。
回顧性研究顯示非小細胞肺癌根治性放療後局部復發後接受局部治療有生存獲益。因此對於局部進展/復發或寡轉移的患者可以考慮局部治療，如放療、消融治療。
如果在度伐利尤單抗鞏固治療期間出現局部進展/復發或寡轉移，那麼局部治療後可考慮繼續完成度伐利尤單抗鞏固治療。
如果是在度伐利尤單抗鞏固治療完成後出現局部進展/復發或寡轉移，那麼局部治療後根據患者復發風險加或不加靶向治療。
如果是廣泛性進展，則應該停止度伐利尤單抗治療，開始靶向治療。
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野生型患者
如果在度伐利尤單抗鞏固治療期間出現局部進展/復發或寡轉移，那麼局部治療後可考慮繼續完成度伐利尤單抗鞏固治療。
如果是在度伐利尤單抗鞏固治療完成後出現局部進展/復發或寡轉移，那麼局部治療後根據患者復發風險加或不加化療。
廣泛性進展患者應該進行化療，化療方案依進展出現時間而定。
如果是在同步放化療後6個月內出現廣泛性進展，則屬於鉑難治患者，應當選擇不含鉑類化療藥（順鉑、卡鉑等），且先前未使用過的化療方案，在國外，多西他賽聯合尼達尼布或雷莫蘆單抗也是合理的方案。
如果是在同步放化療後12個月以後出現廣泛性進展，則仍可考慮含鉑雙藥化療方案，非鱗癌患者可考慮加用貝伐珠單抗。
如果是在同步放化療後6-12個月之間出現廣泛性進展，是否再用含鉑雙藥化療方案則需要綜合考慮進展是接近6個月後還是接近12個月後出現，腫瘤負荷，患者的身體狀態。
化療後度伐利尤單抗再挑戰目前缺乏證據，因此鼓勵患者參與臨床研究。度伐利尤單抗再挑戰應考慮這些因素：1、度伐利尤單抗鞏固治療完成到進展出現的時間間隔，2、高PD-L1表達，3、高腫瘤突變負荷（TMB）。
結語
免疫治療耐藥進展的最優處理方案依然不清晰，因此需綜合考慮多種臨床因素做出決策，也鼓勵患者參與臨床研究，既能獲得最新的治療方案也推進相關研究的進展。
目前，肺騰正在進行國內外臨床試驗招募，如需了解詳情可聯繫小助手。