在免疫治疗时代，驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局已然发生改变，免疫治疗占据了这部分患者一线/二线治疗方案的大半江山，在近日召开的CSCO年会上，上海胸科医院的储天晴教授总结分析了晚期非鳞NSCLCL免疫治疗的未来和方向。
目前现状
1.从免疫抑制剂单药治疗中获益的病人有限，从既往研究看，PD-1/PD-L1治疗非小细胞肺癌的ORR为45%（KEYNOTE-024），二线治疗的ORR为20%左右。
2. PD-L1作为标志物存在诸多问题，包括肿瘤异质性、肿瘤病灶和转移灶之间的差异、活检和治疗之间的时间间隔以及有效性的界定等问题，免疫反应的调控机制非常复杂，仅凭单一PD-L1表达作为biomarker似乎是不够的。
3.免疫治疗可能的预测指标太多
4.现状和目标：通过免疫联合治疗进一步提高肺癌患者的总生存。
5.免疫联合治疗的不同联合方式，包括联合免疫、化疗、抗血管生成药物、靶向治疗和放疗。
潜在机制
联合免疫
阻断PD-1通路联合阻断CTLA-4通路可出现抗肿瘤作用，联合阻断提高了肿瘤缓解率，但可能会增加治疗相关毒性反应。
联合化疗
可产生协同或附件效应，化疗可解除肿瘤免疫微环境的免疫抑制，改善肿瘤细胞的免疫原性。如DNA损伤药物协同CTLA-4阻断导致炎症细胞因子如IFN-γ的释放，进一步促进肿瘤细胞溶解而改善了免疫原性。
化疗药物对免疫系统的影响：传统的化学疗法可通过多种方式刺激免疫系统，例如，通过直接激活CD4+、CD8+等，促进DC的成熟或活化，抑制或消耗MDSC和Treg等方式影响免疫系统。
联合抗血管生成
抗血管生成与免疫检查点抑制剂在肿瘤微环境中具有协同作用，免疫检查点抑制剂使免疫浸润、抗原递呈增加，免疫抑制剂减少；抗血管生成药物使组织浸润增加，血管渗漏、肿瘤转移减少。
免疫联合放疗
放疗后PD-L1表达增加，PD-L1抑制剂联合放疗科导致TNF-α升高，导致MDSC死亡，改善T细胞功能；放疗增加肿瘤细胞对MHC-1和应激诱导的NK细胞刺激配体的表达；此外，还有其他潜在机制。
循证医学证据
截止2018年9月，过去一年共开展了748项新研究，总结活跃的研究有2250项，其中PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗研究1716项。
免疫治疗在晚期非鳞NSCLC一线治疗的重要研究
IMpower150研究评估了阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇对比贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇用于晚期NSCLC患者的疗效，结果显示，中位OS分别19.2个月和14.7个月，中位PFS分别为8.3个月和6.8个月，中位DOR分别为12.1个月5.7个月，ORR分别为64%和48%。
KEYNOTE-189研究评估了帕博利珠单抗+化疗对比铂类化疗用于非鳞状NSCLC患者的疗效，中位OS分别未达到和10.7个月，中位PFS分别为8.8个月和4.9个月，中位DOR分别为12.6个月和7.6个月，ORR分别为42.7%和19.4%。
IMpower130研究评估了阿特珠单抗+铂类化疗对比铂类化疗用于非鳞状NSCLC患者的疗效，结果显示，中位OS分别为18.6个月和13.9个月，中位PFS分别为7.0个月和5.5个月，中位DOR分别为8.4个月和6.1个月，ORR分别为49.2%和31.9%。
CheckMate227研究评估了纳武利尤单抗+伊匹单抗对比铂类用于NSCLC患者的疗效。结果显示，中位PFS分别为7.2个月和5.4个月，中位DOR分别为18.0个月和4.7个月，ORR分别为25.1%和23.1%。
一项III期研究评估了卡瑞利珠单抗+化疗对比化疗用于一线晚期非鳞状NSCLC患者的疗效，结果显示，联合组和化疗组的中位PFS分别为11.3个月和8.3个月（P=0.0002），中位OS分别为未达到和20.9个月（P=0.0272）
一项关于KEYNOTE-189\\KEYNOTE-407\\KEYNOTE-024荟萃分析，评估帕博利珠单抗+化疗对比单用帕博利珠单抗治疗晚期≥50% NSCLC患者中的疗效显示，三项研究中化疗组的PFS类似，分别为6个月、4.9个月、4.7个月，三个研究中联合组或免疫单药组vs化疗组的ORR分别为61.4% vs 22.9%（189），44.8% vs 27.9%（024），60.3% vs 32.9%（407）。
目前晚期NSCLC驱动基因阴性一线治疗的格局
免疫治疗的未来方向
联合治疗应建立在联合的每个药物均有效的前提，以及坚实的生物学基础之上
在于精准选择人群，目前免疫治疗尚未找到完美的预测因素，需整理组织病理学与分子学诊断，找到最佳生物标记物，精准选择人群，发挥最大疗效。