第三代EGFR-TKI可强效抑制19外显子缺失突变、20外显子T790M突变、21外显子L858R点突变，但对WT-EGFR的抑制作用相对较弱，显示出很好的疗效和安全性。目前以奥希替尼为代表的进口原研第三代EGFR-TKI在中国拿到了包括治疗既往EGFR-TKI治疗失败后经检测发现有EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者（即二线治疗）以及治疗既往未经系统治疗的EGFR敏感突变阳性的非小细胞肺癌患者（即一线治疗）的适应症，同时在二线治疗适应症中也有国家乙类医保覆盖，药物经济学也显示出很好的成本效益。近日，国产的第三代EGFR-TKI也基于一项小样本Ⅱ期临床研究获得有条件批准上市的资格，代表着国产三代EGFR-TKI也将进入市场，造福更多临床急需的患者。
值得注意的是，国产三代EGFR-TKI进入市场的同时，也为EGFR-TKI这类产品带来了一个新的值得关注的不良事件，那就是血肌酸磷酸激酶升高，这在其他EGFR-TKI中还是非常罕见的，但在这个产品中发生的比例较高，达到了17%，其中3级及以上AE的发生率为5.4%[1]。那么，什么是血肌酸磷酸激酶升高呢，遇到这样的患者，我们需要注意什么呢？
什么是“肌酸磷酸激酶（CK）”
肌酸磷酸激酶（CPK）又称肌酸激酶（CK），主要存在与骨骼肌与心肌中，其次为脑组织，另有极少量分布于平滑肌、红细胞和肝脏等组织。其主要功能是催化肌酸于ATP之间高能磷酸键的可逆性转移，为肌肉收缩和运输系统提供能量来源。正常情况下，由于CK存在于胞质和线粒体中，而肌细胞膜孔直径为3-40nm，酶蛋白分子直径却为50-200nm，肌细胞结构的完整和功能的正常使得CK极少透出细胞膜，因此细胞外液的CK浓度仅为细胞内液的0.1%-0.01%，血清CK水平低且相对稳定[2]。
CK升高的常见因素
血CK水平升高一般提示含有CK的组织细胞通透性增强或细胞破坏，尤其是骨骼肌纤维的膜通透性异常或肌纤维损害。常见的因素包括：1. 各种肌病或肌肉损伤；2. 心肌损伤或坏死，包括各类心肌炎、心肌缺血、心肌梗死、心包炎等；3. 脑部疾病于脑损伤；4. 其他，比如应用某些药物也会使CK升高，常见的有他汀类降血脂药物和核苷酸类抗乙肝病毒药物[2]。
EGFR-TKI使用者出现CK升高的注意事项
虽然目前只在这款新上市的国产三代EGFR-TKI的Ⅱ期临床研究中观察到CK升高，但我们无法排除其他EGFR-TKI也会出现类似的不良事件，所以我们还是要有所准备，一旦发现类的不良事件，也能有所准备。
1. 及时调整剂量：一旦发现CK升高＞5倍正常值上限，医师应建议患者立即报告是否存在不明原因的肌肉疼痛、肌肉压痛、肌肉抽搐或肌肉无力等肌肉症状，并根据患者的情况进行相应的剂量调整，同时密切监测患者的血肌酸磷酸激酶、肌红蛋白、肾功能、体温及血钾，建议每周检查一次；
2. 高血脂患者：由于他汀类药物也会引起CK升高，因此对于有高脂血症的患者，建议使用其他血肌酸磷酸激酶升高发生率较低的EGFR-TKI，或者停止使用他汀类药物治疗高脂血症并换用其他降血脂的治疗方案。
3. 乙肝患者：由于核苷酸类抗乙肝病毒药物也会引起CK升高，因此对于合并乙肝并在使用拉米夫定等核苷酸类抗乙肝病毒药物的患者，建议使用其他血肌酸磷酸激酶升高发生率较低的EGFR-TKI，或者停止使用拉米夫定等核苷酸类抗乙肝病毒药物治疗乙肝并换用其他抗乙肝治疗方案。
目前，我们对EGFR-TKI导致血肌酸磷酸激酶升高的原因尚不清楚，但鉴于血肌酸磷酸激酶升高与肌肉损伤、心肌损伤或坏死等有一定的联系，为了尽量避免严重的不可逆后果发生，我们还是要谨慎对待血肌酸磷酸激酶升高。
专家简介
顾康生 教授
肿瘤学博士, 主任医师, 肿瘤学博士生导师
安徽医科大学第一附属医院肿瘤科科主任
人事处副处长兼人才职称办公室主任
第二届“江淮名医”
中国临床肿瘤学会理事会理事
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
中国抗癌协会分子靶向专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国老年医学学会肿瘤分会委员
中华医学会安徽省肿瘤内科学会主任委员
专家简介
杨镇洲 教授
主任医师，博士研究生导师
重庆医科大学附属第二医院肿瘤中心主任
重庆市肿瘤放射治疗学学术技术带头人
中国抗癌协会放射防护专委会常务委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
中国研究型医院学会放射治疗学专业委员会鼻咽癌学组委员
重庆市中西医结合分子靶向治疗专委会主任委员
参考文献：
[1] Lu S, et al., APOLLO, WCLC 2019, Barcelona, Spain.
[2] Y Wang, et al,. Chinese journal of practical pediatrics. Jun. 2009 Vol. 24 No.6. P494-496