晚期尿路上皮癌患者一线最多化疗6周期后，通常停止化疗，待患者进展后给予二线治疗。帕博利珠单抗维持治疗是否可以给患者带来获益呢？笔者带来近期发表于JCO杂志的一项研究，或许可以回答这一问题。
作者：医者仁心
本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。
研究背景
以铂类药物为基础的化疗是晚期尿路上皮癌的一线治疗方案，通常治疗最多6个周期后，考虑到累积毒性及进一步化疗可能不会给患者带来额外获益等因素，患者将不会继续化疗。通常化疗停止3个月后，疾病将会进展。免疫检查点抑制剂(ICIs)为这部分患者带来新的治疗选择，目前已经有5款针对PD-1/PD-L的ICIs被批准在这部分患者中应用，而既往的一项III期临床研究提示二线应用帕博利珠单抗可较化疗改善患者OS。
化疗可能导致肿瘤细胞坏死及抗原释放并解除免疫抑制，因此有可能提高免疫治疗的效果，约30%-50%的患者接受一线治疗后，无机会接受二线及以后的治疗，因此，更早的进行免疫治疗有可能给患者带来获益。本研究旨在探索一线化疗后未进展的尿路上皮癌患者，接受帕博利珠单抗维持治疗较安慰剂是否可以给患者带来获益。
研究方法
这是一项研究者发起的前瞻性II期临床研究，纳入年龄≥18周岁且既往一线最多接受8周期标准化疗后未进展的患者，患者一线治疗的疗效评估至少应当为SD，PS评分至少为1分。研究不对患者的TMB状态及PD-L1表达水平进行限定。既往接受过ICIs治疗、活动性脑转移及有免疫抑制的患者不能入组。符合入组标准的患者随机接受帕博利珠单抗 200mg维持治疗(每3周一次)或安慰剂治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应或患者撤销知情同意。随机到安慰剂组的患者疾病进展后可以接受帕博利珠单抗治疗。研究的主要终点为PFS，定义为从随机化(不是从诊断)至患者死亡或疾病进展的时间。探索性研究为PD-L1表达水平与患者PFS及OS的关系，其中，PD-L1表达采用22C3进行检测。
研究结果
从2015年至2018年，共计117例患者接受了筛选，其中108例患者接受随机化，安慰剂组和帕博利珠单抗组分别有53例和55例患者(图1)。两组之间的基线特点均衡可比。帕博利珠单抗组和安慰剂组分别接受了中位8周期和6周期治疗，导致治疗终止最常见的原因为疾病进展(70%)和不良反应(17%)。
图1 患者入组流程图
安全性：帕博利珠单抗组和安慰剂组3-4度治疗相关不良反应发生率分别为59%和38%。20%接受帕博利珠单抗治疗的患者因不良反应需要接受系统的糖皮质激素治疗，其中帕博利珠单抗组出现1例致死性免疫相关性肝炎。
疗效：帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有9例和0例患者额外获得CR，分别有14例和10例患者额外获得PR，分别有35例及29例评估为继续稳定，ORR分别为23%和10%(图2)。
图2 患者的ORR
经过中位12.9个月的随访后，共计50/107例患者出现死亡事件。帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为5.4个月(95% CI, 3.1-7.3个月)和3.0个月(95% CI, 2.7-5.5个月)，差异具有统计学意义，帕博利珠单抗治疗可将疾病风险降低45%(图3)。
图3 两组患者的PFS
帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为22个月(95% CI, 12.9个月-未达到)和18.7个月(95% CI, 11.4个月-未达到)，差异无统计学意义(图4)。
图4 两组之间的OS
共计94例患者可以获得组织进行PD-L1表达水平检测，但未发现PD-L1表达水平与疗效之间的相关性。
数据锁库时，52例接受安慰剂治疗且疾病进展的患者中，有27例患者后续接受了帕博利珠单抗治疗，这部分患者的ORR、中位PFS和OS分别为22%、2.7个月(95% CI, 2.5-9.3个月)和15.8个月(95% CI, 8个月-未达到)。
研究结论
晚期尿路上皮癌患者，如果一线含铂双药化疗未进展，进一步接受帕博利珠单抗维持治疗可带来额外的ORR获益并延长PFS。
参考文献：Galsky MD et al. J Clin Oncol. 2020 Apr 9:JCO1903091. DOI: 10.1200/JCO.19.03091.