基于AURA研究和FLUARA研究，奥希替尼先后获批用于经EGFR TKI治疗进展后EGFR T790M突变阳性患者的二线治疗以及EGFR敏感突变患者的一线治疗。自此，奥希替尼不仅可作为一线EGFR TKI耐药后T790M突变患者的治疗选择，也成为敏感EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗选择。
近期，《Lung cancer》杂志发表了一项单臂、前瞻性研究，探索了奥希替尼用于EGFR TKI耐药后不论T790M突变患者的疗效。同时，研究还探索了奥希替尼用于两种敏感EGFR突变（19外显子缺失、21外显子L858R突变）患者的疗效。
研究方法
TREM研究旨在评估奥希替尼用于标准EGFR TKI治疗后不论T790M突变状态患者的疗效和安全性。研究假设T790M突变无法检测患者也能从中获益。这是一项研究者发起的、多中心、单臂II期研究，在北欧五个国家开展。至少一次EGFR-TKI治疗进展的患者纳入研究，入组患者被分配接受每日80mg奥希替尼治疗，直到产生放射学进展或死亡。无论是否存在T790M突变患者均纳入研究。主要终点为客观缓解率(ORR)。
研究结果
2015年7月至2017年11月期间，共纳入199例患者，中位年龄为66岁，女性占70%，从不吸烟者占52%，15%患者ECOG评分为2，脑转移患者占24%。所有患者在治疗前均检测了EGFR突变状态，172例患者EGFR突变状态可评估，其中，T790M突变阳性和阴性患者分别为60%和26%。基线时最常见的敏感突变为19外显子缺失（53%）和21外显子L858R突变（26%），与T790M阴性组相比，T790M阳性组中L858R突变的发生率更低，分别为23%和44%（P=0.006），基线时，T790M阴性和阳性组其他患者特征均衡可比。
缓解率
截止至2019年1月7日，中位随访27个月时，中位治疗持续时间为11.8个月，191例患者可评估，总缓解率为48%（表1）。T790M阳性和阴性组的客观缓解率分别为60%和28%（P＜0.001），19外显子缺失和L858R突变患者的ORR有明显差异，分别为61%和32%（P=0.001）（图1A）。T790M阳性和阴性组中，19外显子缺失和L858R突变患者的ORR分别为70% vs 44%（P=0.017），33% vs 15%（P=0.162）（图1B）。T790M阳性组中，有脑转移和无脑转移患者的ORR分别为66%和58%（P=0.471），T790M阴性组中，有脑转移和无脑转移患者的ORR分别为33%和26%（P=0.718）。
总体疾病控制率为83%，T790M阳性和阴性患者的疾病控制率分别为91%和64%（P＜0.001）（表1）。
表1 缓解率
图1 （A）两种敏感EGFR突变的缓解率；（B）有无脑转移患者的缓解率
Logistic回归分析包括性别、吸烟史、年龄、ECOG状态、脑转移等分层因素，仅T790M阳性（OR 4.0 P=0.001）和外显子19（OR 3.2 P=0.002）是与ORR明显相关。
中位缓解持续时间（DOR）为10.7个月，T790M阳性和阴性组的中位DOR分别为11.8个月和10.7个月（P=0.229）（图2），而19外显子缺失和L858R突变患者的DOR有明显差异。分别为12.0个月和8.9个月（P=0.042）。
图2 T790M阳性和阴性组的缓解持续时间
PFS分析
总人群的中位PFS为8.9个月（图3A），T790M阳性和阴性患者的中位PFS分别为10.8个月和5.1个月（HR=0.62,P=0.007）（图3B）。19外显子缺失和L858R突变患者的中位PFS分别为11.3个月和7.3个月（HR=0.55，P=0.001）。在T790M阳性和阴性组中，19外显子缺失和L858R突变患者的中位PFS分别为12.6个月 vs 10.6个月（HR=0.61,P=0.044），5.7个月 vs 1.7个月（HR=0.61,P=0.112）（图3C-D）。基线时有脑转移和无脑转移患者的中位PFS分别为7.3个月和9.1个月（HR=1.28,P=0.165）。T790M阳性组中有和无脑转移患者的中位PFS无差异，但阴性组中，与无脑转移患者相比，有脑转移患者的中位PFS更短，分别为1.6个月和5.6个月（HR=2.46，P=0.009）（图3E-F）。
多变量分析发现，与PFS显著相关的因素为T790M阳性（P＜0.001）、19外显子缺失（P=0.002）、既往治疗较长持续时间（P=0.003）。T790M阴性组中，唯一与PFS显著相关因素为CNS转移（HR= 0.51，P= 0.011），T790M阳性组中，与PFS显著相关因素为既往治疗较长持续时间（P=0.011）、曾接受过一线以上治疗（P=0.011）、19外显子缺失（P=0.008）。
图3 PFS分析
OS分析
总人群的中位OS为17.9个月（图4A），1年和2年OS率分别为67%和39%，T790M阳性和阴性组的中位OS分别为22.5个月和13.4个月（HR=0.55，P=0.002）。19外显子缺失和L858R突变患者的中位OS分别为21.8个月和15.2个月（P=0.046）。但T790M阳性和阴性组的敏感突变患者的中位OS的无差异（图4C-D）。
总人群中，有或无脑转移患者的中位OS分别为15.2个月和20.2个月，无统计学差异，但T790M阴性组中，与无脑转移患者相比，脑转移患者的中位OS更差，分别为7.5个月和17个月（HR=3.08，P=0.002）（图4F）。
图4 OS分析
结论
研究进一步证实了奥希替尼用于晚期EGFR突变二线及以上治疗的疗效和安全性。在T790M阳性患者中，结果与现有证据（前瞻性研究和真实世界研究）一致，并且在基线有和无脑转移患者中显示了类似的疗效。此外，奥希替尼在T790M阴性队列中也表现出活性，奥希替尼有可能是EGFR-TKI耐药而非T790M突变患者的新治疗选择。目前，进一步研究正在进行。
参考文献：
Eide IJZ, Helland Å, Ekman S, et al. Osimertinib in T790M-positive and -negative patients with EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (the TREM-study) [published online ahead of print, 2020 Mar 12]. Lung Cancer. 2020;143:27–35. doi:10.1016/j.lungcan.2020.03.009