限制肾上腺素合成的HSD3B1(1245A)等位基因可限制双氢睾酮的体外合成，而促肾上腺素合成的HSD3B1(1245C)等位基因会促进双氢睾酮的体外合成。回顾性研究显示，促肾上腺素合成等位基因在白人男性中频率最高，可能与去势抵抗性前列腺癌（CRPC）早期发展相关。近日，JAMA Oncology发表了一项研究显示，促肾上腺HSD3B1基因型与CRPC的早期发展相关，并与经雄激素剥夺治疗（ADT）±多西他赛治疗的低转移负荷转移性前列腺癌的总生存期（OS）较短相关。
研究背景
近年来，晚期前列腺癌的治疗格局发生较大变化。其中值得注意的一点是，通过将转移性CRPC治疗的药物重新定位，并纳入前期治疗，可获得生存获益。例如，与单独使用ADT相比，在开始ADT治疗时加入多西他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺或阿帕鲁胺可显著提高生存率。然而，不同患者中治疗结局仍有明显的差异，这反映了潜在的生物异质性，对个体患者来说，最合适的治疗方法还不清楚。因此，需要基于耐药机制的较完善的生物标志物。
本研究分析了E3805 CHAARTED研究的结果，并假设HSD3B1基因可能与低转移负荷密切相关。
研究方法
E3805 CHAARTED研究是一项大型、多中心、III期研究，评估了ADT联合或不联合多西他赛用于初治转移性前列腺癌的疗效。2006年7月28日到2012年12月31日期间，790例患者进行了随机分组，其中527例患者有可用DNA样本。本研究回顾性收集了E3805 CHAARTED研究中的475例胚系HSD3B1突变患者数据，并对临床结果进行了基因型分析。数据分析时间为2006年7月28日至2018年10月17日。
研究结果
2006年7月28日至2012年12月31日期间，790例患者进行随机分组。其中，10例患者不符合条件，7例患者的信息不完整，联合组有6例患者没有开始指定的治疗，总共527例患者有可用的DNA样本，并同意纳入遗传学研究（图1）。限制肾上腺基因型定义为无HSD3B1(1245C)等位基因（例如，仅出现HSD3B1[1245A]基因型），而促肾上腺基因型定义为出现HSD3B1(1245C)一个或以上等位基因。促肾上腺基因型发现于56.8%（270/475）的白人男性中，而非白人男性仅占13.5%（7/52）（P＜0.001）。后续分析主要聚焦白人男性患者。
图1 研究设计
高转移负荷与低转移负荷患者的特征见表1、表2。总人群的中位年龄为63岁，在低转移负荷患者中，按基因组分层的患者特征和治疗特征无显著差异，而在高转移负荷患者中，限制肾上腺基因型患者的ECOG评分较低。低转移负荷组和高转移负荷组的中位随访时间分别为64.4个月和42.6个月，与限制肾上腺基因型相比，低转移负荷的促肾上腺基因型CRPC患者的2年无疾病进展率较低，分别为51%和70.5%（P=0.01）。在多因素分析中，促肾上腺基因型仍然与CRPC较高风险相关（HR=1.89,P=0.02）。在高转移负荷组中，按基因组分层的2年无疾病进展率无差异，分别为26.6%和27.3%（图2B），无论在高转移或低转移负荷组，治疗组和基因型无相关性（图3A B）。低转移负荷患者均不能从多西他赛中获益，而高转移负荷患者不论基因型如何均能从多西他赛中获益。
表1 低转移负荷患者特征
表2 高转移负荷患者特征
与限制肾上腺基因型患者相比，促肾上腺基因型低转移负荷患者的5年OS率明显较低，分别为57.5%和70.8%（P=0.03）（图2C），多因素分析显示，促肾上腺基因型仍与死亡风险较高相关（HR=1.74，P=0.045）。在高转移负荷患者中，按基因型分层的5年OS率无明显差异，37.3% vs 33.1%（P=0.65）。论在高转移或低转移负荷组，治疗组和基因型无相关性（图3C D）。低转移负荷患者均不能从多西他赛中获益，而高转移负荷患者不论基因型如何均能从多西他赛中获益。
图2 基因型分层的生存分析
图3 生存分析
讨论与结论
促肾上腺HSD3B1基因型与CRPC的早期发展相关，并与经AST联合或不联合多西他赛治疗的低转移负荷转移性前列腺癌的总生存期较短相关，同时发现，HSD3B1基因型与高转移负荷疾病患者的临床结局无关。前列腺癌进展为CRPC后虽然接受了后续治疗，但促肾上腺基因型仍影响了整体生存。该研究首次为HSD3B1对临床结局的重要性提供了前瞻性支持。
参考文献：
Hearn JWD, Sweeney CJ, Almassi N, et al. HSD3B1 Genotype and Clinical Outcomes in Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer [published online ahead of print, 2020 Feb 13]. JAMA Oncol. 2020;e196496. doi:10.1001/jamaoncol.2019.6496