转移性结直肠癌（mCRC）有多种治疗方法，但疗效较不理想。近些年来，免疫治疗取得了较大进展，免疫检查点抑制剂发挥了主导作用。免疫治疗在一些领域的结果限制了其广泛使用，而微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）对免疫检查点抑制剂敏感，这为晚期患者提供了新的治疗选择。本文回顾了目前PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合治疗在CRC中的临床试验，讨论了PD-1/PD-L1抑制剂目前和未来存在的挑战。
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结直肠癌和MSI-H
结直肠癌（CRC）是世界范围内男性的第三常见癌症，女性的第二常见癌症，55%的病例发生在较发达地区，预计约一半的CRC患者在随访时会有肝转移。
大多数CRC患者对免疫治疗不敏感，可能的原因包括T细胞浸润缺乏、1型T辅助细胞减少等。研究者已尝试了很多分型以测试不同治疗的敏感性，比共识分子亚型CMS1-4。
微卫星不稳定（MSI）
DNA错配修复（MMR）功能出现异常时，微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积，使微卫星序列长度或碱基组成发生改变，称为微卫星不稳定性 （MSI），MSI可分为三类：微卫星高度不稳定（MSI-H）、微卫星低度不稳定性（MSI-L）和微卫星稳定（MSS）。MSI-H在不同癌种中的发生率存在较大差异，其在子宫内膜癌、胃癌和结直肠癌中发生率较高。
MSI-H/dMMR见于15%~20%的II期和III期CRC患者中，与pMMR患者相比有更好的预后。仅5% mCRC患者存在dMMR且预后较差。
MSI是II期结直肠癌患者的预后因子，还可作为晚期实体瘤免疫治疗疗效的预测因子。目前，NCCN指南、CSCO指南中都推荐所有结直肠癌患者应进行MSI检测。MSI检测对结直肠癌患者具有重要意义。目前，针对MSI结直肠癌目前已开展了多项研究，本文总结了免疫检查点抑制剂在MSI-H或MSI-L或MSS结直肠癌中开展的相关研究进展。
免疫抑制剂单药治疗
01 帕博利珠单抗
首个在微卫星不稳定CRC中发现疗效的药物是帕博利珠单抗，这项研究检测了帕博利珠单抗（10mg/kg）在三组患者中的活性，分别是MSI-H/dMMR转移性结直肠癌、pMMR转移性结直肠癌和dMMR非结直肠癌患者，20周时，MSI-H/dMMR mCRC患者的总缓解率为40%（4/10），PFS率为78%，而pMMR mCRC患者的客观缓解率（ORR）为0%，PFS率仅11%。此后，2017年5月，帕博利珠单抗成为首个获FDA批准用于MSI-H“不分瘤种”的免疫药物。
随后的KEYNOTE-028研究中，评估了帕博利珠单抗在PD-L1阳性晚期实体瘤中的疗效。在CRC队列中的结果已发表，主要终点是安全性和总缓解率，结果再次验证了帕博利珠单抗仅在1例MSI-H患者中有较好的活性。
KEYNOTE-164研究评估了帕博利珠单抗在经治MSI-H mCRC患者中的疗效，研究纳入63例患者，最新结果显示，ORR为32%，中位PFS为4.1个月，中位OS未达到，1年PFS率为41%，1年OS率为76%，结果显示，帕博利珠单抗在经治MSI-H CRC患者中有持久的抗肿瘤活性。目前，研究结果有待在更大型研究中进一步验证。
021
纳武利尤单抗
纳武利尤单抗在I期研究中仅发现1例（共14例mCRC）患者产生了持久的完全缓解，同样，在296例患者的II期研究中发现其在mCRC患者中疗效不佳，仅1例缓解的患者存在MSI-H/dMMR。II期CheckMate 142研究为纳武利尤单抗在dMMR mCRC患者中的应用提供了更多证据，研究纳入74例dMMR CRC患者，23例应答者中有8例患者产生持久的缓解（12个月以上），1年PFS率和OS率分别为50%和73%，生活质量也显著改善。
表1 PD-1/PD-L1抑制剂的临床研究结果
免疫联合治疗
大部分（约95%）mCRC患者并不存在MSI-H/dMMR，基于之前免疫治疗在未经筛选患者中的较差疗效，很多联合治疗（局部治疗、化疗、靶向治疗）正在进行中（表1），更大规模在筛选或非筛选人群中的研究也正在进行（表2、3）。
表2 PD-L/PD-L1抑制剂的I/II期研究
表3 PD-L/PD-L1抑制剂的II/III期研究
CheckMate 142的一个研究队列中，评估了纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于先前至少接受2种治疗的MSI-H/dMMR患者的疗效，结果显示，该联合治疗的ORR为55%，12个周疾病控制率为80%，1年PFS率和OS率分别为71%和85%。而该联合治疗在一线治疗中也显示出疗效和低毒性，ORR达60%，疾病控制率达84%，7%的患者获得完全缓解。
帕博利珠单抗+化疗也正在临床研究中。一项II期研究评估了帕博利珠单抗+Azacytidine用于经治mCRC患者的疗效，该联合治疗在MSS患者中显示出一定的抗肿瘤活性。
另一项II期研究评估了帕博利珠单抗+mFOLFOX6用于初治或不可切除CRC患者的疗效，值得注意的是，1例dMMR患者在治疗2个月后切除并显示完全病理缓解。
此外，阿特珠单抗+FOLFOX+贝伐珠单抗用于CRC临床研究正在进行中，初步结果显示出增强的抗肿瘤活性。
IMblaze370研究探索了阿特珠联合cobimetinib用于MSS/MSI-L患者的疗效，近期结果显示该研究未达到主要终点。
讨论和总结
很多患者可能对免疫检查点抑制剂产生了原发或继发性耐药，耐药性研究和包括PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG-3、OX-40、TIM-3等在内的免疫联合治疗是未来研究的重点和热点，化疗和放射治疗能增加免疫疗效的研究也正在探索。
在过去20年中，结直肠癌患者的预后已得到较大改善，其中全身疗法和免疫治疗发挥了主导作用，免疫检查点抑制剂在MSI-H/MSI患者中显出了疗效，但MSI-H/MSI仅占mCRC患者的5%，将免疫治疗的应用扩大到MSS人群毫无疑问是下一个但充满挑战的一步。
参考文献：
1.Oliveira AF, Bretes L, Furtado I.Review of PD-1/PD-L1 Inhibitors in Metastatic dMMR/MSI-H Colorectal Cancer. Front Oncol. 2019 May 14;9:396. doi: 10.3389/fonc.2019.00396. eCollection 2019.
2. 结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识[J]. 实用肿瘤杂志, 2019, 34(5):381-389.