年轻女性乳腺癌与预后更差相关，对于激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2 (HER2) 阴性的绝经前和绝经后晚期乳腺癌的治疗推荐通常类似，但在绝经前女性中会增加卵巢抑制，卵巢抑制会诱导绝经前患者绝经，但作用可能并不完全。
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）信号通路可促进肿瘤细胞周期的持续运转，促进细胞生长。此外，特定的CDK4/6突变导致HR受体阳性乳腺癌对内分泌治疗产生耐药。MONALEESA-7既往的结果显示，CDK4/6抑制剂瑞博西尼联合内分泌治疗对比单用内分泌治疗可显著延长HR阳性、HER2阴性乳腺癌的无进展生存（PFS）。
而总生存（OS）结果在2019年美国临床肿瘤学会上公布（摘要LBA1008），近日，该研究结果正式发表在《新英格兰医学杂志》（影响因子：70.670）。Hope S. Rugo教授也对MONALLEESA-7的研究结果进行了解读和述评。
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专家观点
CDK4/6抑制剂正在改变标准治疗
小分子抑制剂——CDK4/6抑制剂目前已经改变了HR阳性乳腺癌患者的标准治疗。PALOMA-2、MONARCH-3和MONALEESA-2试验显示，palbociclib（帕博西林）、abemaciclib和Ribociclib（瑞博西林）联合内分泌一线治疗明显延长HR阳性转移性乳腺癌患者的PFS。在进展或复发患者的一线治疗中，也显示了类似的结果。
MONALEESA-7研究
这些一线治疗研究排除了绝经前患者，而MONALEESA-7试验中纳入绝经前女性。不论采用何种激素或内分泌疗法，所有分析中疾病进展或死亡的危险比都非常相似，范围在0.53至0.58之间。
MONALEESA-7研究的最新OS结果发表在《新英格兰医学杂志》。中位随访34.6个月时，瑞博西林组的OS明显较高。与安慰剂组相比，42个月时，瑞博西林组的预计生存率分别为70.2%和46.0%。瑞博西林组和安慰剂的中位OS分别是尚未达到和40.9个月(HR 0.71，P=0.00973)。这些显著的结果显示了在转移性激素受体阳性乳腺癌的治疗方面取得了重大进展，特别是在改善年轻女性的预后方面，以往这部分患者往往被排除在激素治疗之外。
PALOMA-3研究
PALOMA-3研究OS结果也公布，该研究比较了帕博西林+氟维司群（fulvestrant）和单用氟维司群用于经内分泌治疗进展后患者的疗效。虽然在总人群中没有观察到治疗组间的总生存率的显著差异。但是，对内分泌治疗敏感的79%的患者对比不敏感患者的OS要长10个月，具有显著差异，死亡HR与MONALEESA-7研究类似。
PALOMA-2研究
III期PALOMA-2研究入组了初治的晚期疾病患者，在最新报道中公布了中位随访38个月时的PFS，绝经后、仅有骨骼疾病且入组前未接受化疗符合入组条件。相比之下，在MONALEESA-7试验中，14%的患者曾因转移性疾病接受过化疗，更多的患者有涉及到肺部或肝脏的新的转移性疾病，仅限骨骼疾病的状态要求存在溶栓性病变。
研究纳入具有较差预后特征（包括年轻）的女性，潜在地扩大了CDK4/6抑制剂用于转移性疾病一线治疗的获益。尽管安慰剂组有18.6%的患者停止治疗而接受CDK4/6抑制剂作为后续治疗，但在中位随访不到3年时，仍观察到了治疗组间的OS差异。
研究心得
从以上研究中可得出以下几点。
首先，通过卵巢抑制诱导绝经的绝经前女性，与自然绝经的女性患者类似，可采用相同的方法。因此，绝经前女性可以安全地纳入激素治疗的临床研究。
第二，在HR阳性转移性疾病靶向治疗的研究中或可实现OS的改善。令人鼓舞的是，MONALEESA-7研究和其他研究显示，从随机化到后续治疗，使用CDK4/6抑制剂对比安慰剂使患者的PFS更长，这证实了对进展患者进行替代疗法的持续敏感性。
其他四项研究
目前，有4项III期临床试验：NCT01864746、NCT02513394、NCT03155997和NCT03701334正在评估CDK4/6抑制剂用于15000多例早期高危患者的疗效。结果尚未公布。
基于MONALEESA-7研究和其他研究，目前，CDK4/6抑制剂应作为一线治疗的标准方案之一。
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研究概要
背景和方法
MONALEESA-7研究之前的结果显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对比内分泌单药治疗为HR阳性、HER2阳性的绝经前或准更年期晚期乳腺癌患者提供了更好的PFS。患者随机分配接受瑞博西林或安慰剂联合内分泌治疗治疗(戈舍瑞林和非甾体芳香化酶抑制剂或他莫西芬)。采用分层Log-Rank检验评价OS，KM生存分析法评估总生存率。
研究结果
在672例意向治疗人群中，瑞博西尼组和安慰剂组分别有83例（共335，24.8%)和109例(共337，32.3%)患者死亡。与安慰剂组相比，瑞博西尼加入内分泌治疗使患者的OS显著延长。42个月时，估计OS分别为70.2%(95%CI，63.5~76.0)和46.0%(95% CI，32.0~58.9)(死亡HR，0.71; 95% CI, 0.54 ~ 0.95; P = 0.00973)（表1）。
亚组分析中，接受芳香化酶抑制剂的495例患者的OS获益与总体意向治疗人群一致(死亡HR 0.70;95% CI, 0.50~0.98)，但在接受他莫昔芬治疗的患者中不显著（图1）。两组患者接受后续治疗的比例相近，分别为68.9%和73.2%。与安慰剂相比，瑞博西林组患者接受二线治疗期间的随机化至疾病进展时间更长(疾病进展或死亡HR 0.69;95% CI, 0.55~0.87)。
表1 预计OS率
图1 OS分析
图2 接受后续治疗期间的PFS分析
参考文献：
1．Rugo HS. Achieving Improved Survival Outcomes in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):371-372. doi: 10.1056/NEJMe1906236.
2. Im SA1, Lu YS1, Bardia A1,Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):307-316. doi: 10.1056/NEJMoa1903765. Epub 2019 Jun 4.