蔡真教授：老年不适合移植多发性骨髓瘤的治疗

导读

多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，多发于40岁以上，特别是60岁以上的老年人。第十五次全国白血病·淋巴瘤学术会议上，来自浙江大学医学院附属第一医院的蔡真教授针对老年不适合移植多发性骨髓瘤的治疗进行了详细的解析。

国外统计数据显示MM的发病中位年龄为69岁，而中国还没有大规模的流行病学调查。中国三家大中心2008年-2011年940位患者的临床数据显示患者中位年龄为59岁（范围：23-88）。2013年后硼替佐米开始了慈善赠药，因此我们中心以2013年为界分别统计了MM患者的中位年龄，2013年之前为60岁（范围：31-83），2013年后为63岁（范围：31-89）。

老年MM患者整体生存较差。在高龄MM患者的诊疗管理中存在许多挑战。对于老年MM患者，缓解越深，生存获益越大，获得完全缓解（CR）的患者生存获益显著优于很好的部分缓解（VGPR）和部分缓解（PR）患者。

MM的诊断分3个步骤：（1）确定诊断：根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）关于MM的诊断标准。（2）预后评估：D-S、ISS、R-ISS分期标准，iFISH检测。（3）体能状态和合并症评估：目前比较认可根据年龄、合并症、认知和身体状况，用体能状态积分系统（多因素COX回归模型；范围0-5）将患者分为Fit、Intermediate-Fit和Frail三组，以此指导个体化治疗。

根据年龄和患者的状况选取合适的治疗方案，国内以年龄65岁为界，对适合与不适合移植的MM患者进行全程规范化治疗。

国外认为，65-75岁并且Fit的患者，可以接受全量的化疗，而＞75岁或Frail的患者，需接受减低剂量的治疗。一项意大利的临床研究结果显示65-75岁新诊断的MM患者接受硼替佐米/来那度胺-减低强度自体造血干细胞移植（ASCT）（PAD-MEL100-LP-L方案）治疗，CR率达66%，2年无进展生存率（PFS）为69%，总生存率（OS）为86%，血细胞减少发生率在10%-17%左右。但在中国，此方案较难实现。

研究表明来那度胺+大剂量地塞米松（480mg/疗程）（RD）的疗效优于来那度胺+低剂量地塞米松（120mg/疗程）（Rd），但在国内大部分患者对大剂量地塞米松不耐受；在≥65岁的患者中，接受Rd治疗的患者1年OS高于接受RD治疗的患者（94% vs 83%）。

FIRST试验结果表明，Rd持续治疗中位PFS高达26个月，显著优于Rd固定周期治疗和MPT方案，中性粒细胞减少和周围神经病变的发生率相对较低，但感染率相对较高（28.9% vs 21.9% vs 17.2%）。因此，来那度胺在老年患者中是可以考虑的。

一项多中心、非随机II期临床试验结果表明，硼替佐米皮下注射/周疗为主的治疗方案对老年体弱患者（≥75岁）具有较好的疗效及更小的副作用。对于老年体弱MM患者，尤其是与使用VP方案的MM患者相比，三药方案并不优于两药联合（无统计学差异）。在Frail评分患者更多的情况下，VP方案诱导治疗后使用硼替佐米维持治疗，中位PFS为27.7个月。硼替佐米单药维持治疗能够让这些患者获得更长的PFS，更低的AEs，且能降低中断治疗患者的比例。

2020年NCCN指南对于不适合移植的MM患者，推荐使用硼替佐米+来那度胺+地塞米松（RVD）、达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松、来那度胺+低剂量地塞米松和硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松。

在临床工作中发现，很多老年患者对足量RVD方案无法耐受，那么到底RVD方案在不适合移植的老年MM患者中疗效如何呢？RVD lite研究使用减低剂量的RVD（RVD lite）方案治疗新诊断不适合移植的老年患者，总缓解率（ORR）为86%，CR率达32%；相较于FIRST研究持续Rd方案，延长中位PFS 9.6个月（二者入组患者中位年龄都为73岁）；不良事件主要为RVD药物本身的一些不良反应，发生率较高。在减低剂量的RVD方案下，老年患者还有较高的不良反应发生率，可见足量RVD对于老年患者是不适合的。

今年达雷妥尤单抗（DARA）在国内上市，那么在新诊断不适合移植MM患者的标准治疗方案中增加DARA，疗效又将如何呢？ALCYONE研究结果表明，在VMP方案基础上增加DARA（DVMP方案）可持续显著改善PFS和ORR，≥VGPR率、≥CR率显著提高，且随访时间越长，DVMP组MRD阴性率越高，缓解更深更持久。MAIA研究结果显示，在Rd方案中加入DARA（DRd方案）可显著提高PFS和缓解率，ORR、≥VGPR率、≥CR率和MRD阴性率显著提高。目前国内批准DARA用于复发难治性MM患者的治疗，但国外已经将DARA用于一线治疗。

对于不适合移植的老年MM患者，如何进行维持治疗，哪个方案更优？7个临床试验的荟萃分析数据表明，在PFS方面，以来那度胺为基础的方案显示出最优的HR，在OS 方面，来那度胺单药是最优选择。

蔡真教授还针对剂量调整提供了参考。在老年患者的剂量调整中，要根据年龄和耐受性减低剂量。

最后，蔡真教授总结道，老年MM患者的治疗目标是获得更深缓解和更长生存，要根据体能评估和危险度分层来决定患者的个体化治疗，新药为主的联合方案能够使更多的老年MM患者获益。