咖肺小讲堂 | PD-1耐药怎么办？PAK4来回答你

免疫检查点抑制剂在多个癌种中都表现出色，但不可避免的存在耐药问题，据报道肿瘤细胞存在固有机制，可以主动将T细胞从肿瘤微环境中外排出去，研究表明，免疫细胞的肿瘤浸润不足是耐药的主要机制之一。

秦海峰 教授

解放军总医院第五医学中心全军肿瘤中心肺部肿瘤内科副主任医师、副教授

中国研究型医院学会肿瘤专业委员会常委

全军中医药学会心身专业委员会常委

中国肿瘤风险评估与系统干预委员会常委

中国肿瘤微创治疗技术创新战略联盟委员

北京市抗癌协会肺癌专委会委员

北京自然科学基金评审专家

北京医学会鉴定专家

中国肺癌杂志编委

p21激活激酶4（PAK4）是一种已知参与肿瘤发生的激酶，可直接结合并磷酸化β-catenin 中的特定位点以激活 WNT 信号传导，可以联合免疫检查点抑制剂增加免疫细胞的浸润克服耐药。本研究发现：

1. PAK4 高表达于浸润不良的肿瘤样品中，成为改善免疫检查点抑制剂治疗的潜在靶标；

2. 在小鼠模型中敲除PAK4，可以以CD8+T细胞依赖性方式增加T细胞浸润，并逆转对免疫检查点抑制剂的耐药性；

3. PAK4 耗竭会增加肿瘤特异性 T 细胞浸润，从而使肿瘤对 PD-1 阻断敏感，PD-1抑制剂联合PAK抑制剂可以显著改善抗肿瘤免疫反应；

4. KPT- 9274 是 PAK4 和 NAMPT 的双重抑制剂，目前已经在临床试验中。

综上所述，本研究提出了逆转免疫检查点抑制剂耐药的新策略，PAK4 在浸润不良的肿瘤样品中高表达，或许是逆转免疫检查点抑制剂耐药的位点。研究者分析了多种癌组织的PAK4 表达和 T 细胞浸润情况，提示在不同癌种的患者均可能从 PAK4 和 免疫检查点双重抑制中获益。根据本研究成果，计划进行一项nivolumab 与双重 PAK4 和 NAMPT 抑制剂 KPT-9274 联合使用的 I 期临床试验（NCT02702492)。