第61届美国血液学会（ASH）年会
2019年第61届美国血液学会（ASH）年会将于2019年12月7日至10日在美国佛罗里达州奥兰多举行。本次会议将有机会回顾数千篇科学摘要，重点介绍血液学最热门话题的最新动态。帕博利珠单抗用于治疗复发难治性经典霍奇金淋巴瘤的Keynote-087研究3年随访结果也将在本次ASH大会上发表。医脉通邀请天津医科大学肿瘤医院张会来教授和李维医生对此研究结果进行了点评。
张会来 教授
肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师
现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
李维 医生
天津医科大学肿瘤医院肿瘤内科主治医师
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会秘书
2011-2012在美国内布拉斯加大学医学中心进修
2016-2017在瑞典卡罗琳斯卡医学院进修
在自体造血干细胞移植联合大剂量化疗治疗恶性淋巴瘤领域有较丰富的经验
研究背景
复发难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者的治疗标准仍然是挽救性化疗以及序贯自体造血干细胞移植（ASCT），约一半的患者可以获得长期缓解。而ASCT后复发或进展的患者预后较差，尤其是既往接受brentuximab vedotin（BV，本妥昔单抗）治疗后复发的患者。程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂是一种有效的治疗选择。
多队列2期KEYNOTE-087（NCT02453594）研究先前的分析表明，用帕博利珠单抗（pembrolizumab）抑制PD-1途径可在R/R cHL患者中产生有效的抗肿瘤活性和可接受的安全性。FDA基于KEYNOTE-08研究的结果批准了帕博利珠单抗用于既往接受≥3线治疗后复发的R/R cHL成年和儿科患者。缓解的长期持久性是接受免疫治疗的患者的关键临床问题。此处报告KEYNOTE-087研究中接受了3年随访的患者的疗效和安全性，并在疾病进展后再次治疗的患者中评估了抗肿瘤活性。
研究方法
ASCT序贯BV治疗后进展的R/R cHL患者（队列1）、接受过挽救性化疗和BV治疗且不适合ASCT的R/R cHL患者（队列2）、或在ASCT之后进展但在ASCT后未进行BV治疗的R/R cHL患者（队列3）入组，接受帕博利珠单抗200 mg IV Q3W治疗。在≥6个月的治疗后最初确认CR后停止帕博利珠单抗治疗，并在之后出现疾病进展的患者有资格接受另外≤17个周期（〜1 y）的帕博利珠单抗治疗（第二阶段）。
根据2007年修订的《恶性淋巴瘤疗效标准》，进行Q12W的疗效评估。主要终点是在每个队列的所有患者中盲法独立评审委员会（ICR）评估的安全性和总缓解率（ORR）。次要终点包括完全缓解（CR）率、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
研究结果
在数据截止时，中位随访时间为39.5个月（范围1.0-44.8）。在所有患者中（n=210），46名患者完成了2年治疗，164名患者终止治疗（主要原因是疾病进展[n=86]）。ORR为71.0％（95％CI，64.3-77.0），其中58名患者获得CR（27.6％），91名患者获得PR（43.3％）。队列1（n=69）的ORR为78.3％（CR，n=18；PR，n=36），队列2（n=81）的ORR为64.2％（CR，n=21；PR，n=31），队列3（n=60）的ORR为71.7％（CR，n=19；PR，n=24）。
总体中位DOR为16.6个月（95％CI，0.0+ - 39.1+）。45.1％的患者DOR≥24个月；26.9％的患者DOR≥36个月。19/149（12.8％）名患者仍处于缓解状态。队列1、队列2和队列3的中位DOR分别为25.0个月、11.1个月和16.8个月。在所有患者中，中位PFS为13.6个月（95％CI，11.1-16.7），而36个月PFS率为18.8％。队列1、队列2和队列3的中位PFS分别为16.4个月（95％CI，11.3-27.6）、11.1个月（95％CI，7.3-13.5）和19.4个月（95％CI，8.4-22.1）。所有患者或各队列的中位OS均未达到。36个月总生存率在所有患者中为86.4％，在队列1中为86.3％，在队列2中为85.7％，在队列3中为87.6％。
17名患者进入第二阶段治疗，其中16例可评估疗效（队列1有8人，队列2有6人，队列3有2人）。4名患者完成了17个周期的治疗；7名患者仍在进行治疗。第二阶段治疗的ORR为68.8％，其中5名患者获得CR（31.3％），6名患者获得PR（37.5％）；4名（25.0％）患者病情稳定。队列1、队列2和队列3的ORR分别为75.0％（CR，n=1；PR，n=5）、83.3％（CR，n=4；PR，n=1）和0.0％。队列3的两名患者均病情稳定；一名患者完成了17个周期帕博利珠单抗治疗，另一名患者仍在接受治疗。
任何级别的与治疗相关的不良事件（AEs）的发生率为72.9％；最常见的是甲状腺功能减退（14.3％）、发热（11.4％）、疲劳（11.0％）和皮疹（11.0％）。3-4级与治疗相关的AE发生率为11.9％；仅中性粒细胞减少症（n=5）和腹泻（n=2）发生在≥2名患者中。没有发生5级治疗相关的不良事件。
结论
中位随访时间为39.5个月，帕博利珠单抗在R/R cHL患者中仍表现出重要的临床抗肿瘤活性。在所有患者以及治疗史不同的患者中，缓解率高且反应持久。在大多数既往达到CR的患者中，第二阶段的帕博利珠单抗治疗能够重新诱导缓解。安全性是可控的，没有发生意外的不良事件。
专家点评
cHL是一种治愈率较高的淋巴瘤，但仍有约20%的患者会出现复发或在治疗过程中出现疾病进展。目前针对这些复发/难治性患者，ASCT仍是非常重要的治疗。但是仅有部分患者适合ASCT，即便这些患者进行ASCT，仍然有近50%的患者在5年内出现复发。复发患者的中位生存时间不到2.5年。因此复发难治性患者的治疗仍然是cHL治疗的难点及重点。此次ASH会议将发表Keynote-087研究的3年随访结果。这个结果初步解答了“PD-1抑制剂反应的持久性以及是否可以在广泛的复发难治cHL患者中实现持久缓解”的问题。
Keynote-087研究包括3组：组1 ，既往经移植和BV治疗后复发的患者；组2，既往化疗后复发而无法移植、行挽救性化疗和BV治疗的患者；组3，既往移植后复发且未行BV治疗的患者。3组患者均接受pembrolizumab单药治疗。3年随访结果显示：中位随访时间为39.5个月，ORR为71.0％（210例），其中58例（27.6％）患者获得CR，91例（43.3％）患者获得PR。3个亚组的ORR分别为78.3％、64.2％和71.7％。总体中位PFS为13.6个月，36个月PFS为18.8％，各个亚组的中位PFS分别为16.4个月、11.1个月和19.4个月。总体或各亚组的中位OS均未达到。总体中位DOR为16.6个月。45.1％的患者DOR≥24个月；26.9％的患者DOR≥36个月。19/149（12.8％）名患者目前仍处于缓解状态。而且对于pembrolizumab单药治疗后复发的患者再次应用该药的ORR仍可达到68.8％。3-4级与治疗相关的AE发生率仅为11.9％。
这些结果告诉我们PD-1抑制剂即使对先前已接受过ASCT和/或BV治疗的患者依然有效。pembrolizumab不仅具有较高的缓解率，同样可使疾病维持在较长的缓解状态，并且如果患者再次出现复发，pembrolizumab治疗仍然有效。但这些结果仍需继续长期随访观察以进一步获得验证。
虽然 Keynote-087研究的结果令人鼓舞，但我们仍然发现有部分患者并未获益。因此我们在后续的治疗中仍然需要找到可靠的生物学指标以确定最终哪些患者可以从PD-1抑制剂治疗中获益。
医脉通编译整理自：
https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper127280.html
文章来源: https://twgreatdaily.com/zh-hans/VWUk8G4BMH2_cNUgdKxc.html