食管鳞癌是较为常见的一种恶性肿瘤，与肺癌及乳腺癌相比，食管癌的进展相对比较缓慢，患者的5年生存仍然不容乐观。近期，Lancet Oncology杂志公布了PD-1抑制剂——纳武利尤单抗二线治晚期食管鳞癌的疗效及安全性（ATTRACTION-3研究），笔者对全文进行摘要编译，与读者分享。
作者：医学仁心
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研究背景
食管癌分别位居全球癌症发病率和死亡率的第七位和第六位。转移性食管癌患者的5年生存率仅有8%。鳞癌是主要的病理类型，与腺癌的分子特点完全不同。氟尿嘧啶联合铂类药物是食管鳞癌患者的一线治疗方案，进展后二线治疗可以选择紫杉醇或多西他赛，但疗效有限且与较大的不良反应有关。免疫检查点抑制剂(ICIs)已经被证实在后线肺鳞癌及头颈部鳞癌中安全、有效，前期一项2期研究发现，纳武利尤单抗二线治疗对氟尿嘧啶联合铂类药物失败或不可耐受的食管鳞癌患者有较好的抗肿瘤活性。这项3期临床比较了纳武利尤单抗或化疗二线治疗晚期食管鳞癌的疗效及安全性。
研究方法
这是一项开放标签的、随机3期临床试验，共纳入全球90家医院。主要入组标准包括：病理确诊的食管鳞癌或腺鳞癌；既往接受过氟尿嘧啶及铂类联合治疗进展或不可耐受；至少有1个可评估病灶；PS评分0-1分且有足够的组织进行PD-L1的检测。有症状脑转移及含有自身免疫性疾病的患者不能入组；入组前28天接受放疗的患者同样不能入组。符合入组标准的患者按照1:1的比例随机分为纳武利尤单抗组(240mg，静滴，每2周一次，6周一个疗程)或化疗(紫杉醇100mg/m2，每周一次，连续使用6周休息1周，或多西他赛75mg/m2，每3周一次)，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应或患者撤销知情同意。疾病进展后，若研究者认为患者可以从原有的治疗中继续获益，则允许继续治疗。PD-L1的检测采用28-8抗体。研究的主要终点为OS，次要研究终点为研究者评估的ORR、PFS、至反应出现时间及反应持续时间。预设的亚组分析包括探索PD-L1表达水平(分别以1%、5%和10%作为截断值)、年龄(65岁作为截断值)、性别、种族(亚裔及非亚裔)、PS评分、既往食管癌手术史及吸烟史与患者OS的关系。
研究结果
自2016年1月至2017年5月，分别有210例和209例患者随机接受纳武利尤单抗或化疗(图1)。至2018年11月数据截止时，纳武利尤单抗组和化疗组的中位随访时间分别为10.5个月和8.0个月。两组患者之间的临床病理特点均衡可比。
图1 患者入组流程图
结果显示，纳武利尤单抗组的OS为10.9个月(95% CI, 9.2–13.3个月)，优于化疗组的8.4个月(95% CI, 7·2–9·9个月)，疾病进展风险降低23% (HR=0.77, 95% CI,0.62–0.96, P=0.019)(图2)。两组12个月及18个月的OS率分别为47% vs. 34%和31% vs. 21%。(图2)
图2 两组的OS
就次要研究终点而言，纳武利尤单抗组和化疗组的ORR分别为19%和22%，中位反应持续时间在纳武利尤单抗组更优(6.9个月vs. 3.9个月)。数据截止时，纳武利尤单抗组和化疗组分别有89%和84%的患者出现疾病进展，中位PFS分别为1.7个月和3.4个月(HR=1.08, 95% CI, 0.87–1.34)，纳武利尤单抗组和化疗组6个月、12个月的PFS率分别为24% vs. 17%和12% vs. 7%。(图3)
图3 两组的PFS
就安全性而言，两组分别有18%和63%的患者出现治疗相关的3度及以上不良反应，纳武利尤单抗组和化疗组最常见不良反应分别为贫血和中性粒细胞下降。分别有16%和23%的患者出现严重不良反应。两组因严重不良反应导致治疗延迟的比例分别为39%和50%。共有5例患者因治疗相关的不良反应导致死亡，纳武利尤单抗组和化疗组分别有2例和3例。
图4 两组治疗相关的安全性事件
在预设的亚组分析中，PD-L1表达＜1%和≥1%的患者接受纳武利尤单抗治疗的中位OS均为10.9个月，接受化疗的OS分别为9.3个月和8.1个月。
研究结论
在晚期食管鳞癌的后线治疗中，纳武利尤单抗治疗与更好的OS有关，且展现了更好的安全性，可能代表了这部分患者二线新的标准治疗。
参考文献：Kato K, Cho BC, Takahashi M, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2019 Nov;20(11):e613]. Lancet Oncol. 2019;20(11):1506–1517. doi:10.1016/S1470-2045(19)30626-6