专家简介
李峻岭教授
中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师，医学博士，博士生导师，美国临床肿瘤学会（ASCO）会员，国际肺癌研究会（IASLC）会员
FLAURA研究
奥希替尼组较一代TKI治疗OS获益
2017年FLAURA研究公布PFS结果（总体人群PFS：奥希替尼组18.9mvs 一代TKI组10.2m），同年NCCN指南将奥希替尼作为EGFR突变晚期NSCLC一线治疗推荐方案。而2019ESMO上公布FLAURA研究的OS结果，进一步奠定奥希替尼在一线治疗中地位。从2014-12至2016-3，这项III期研究共招募556名患者。279名患者接受奥希替尼治疗，277名患者接受吉非替尼或厄洛替尼治疗。数据截止时，奥希替尼组和对照组中位随访时间分别为35.8m和27m，中位OS分别为38.6m和31.8m（HR=0.8，p=0.046）。
亚组分析显示了多数亚组与总体人群一致的OS获益，各亚组获益程度有所不同，为评估各亚组疗效一致性，还进行了一项交互分析，结果显示亚裔和非亚裔、19del和L858R患者之间接受奥希替尼治疗存在显著差异。即亚裔和19del患者接受奥希替尼治疗OS显著获益。
后线治疗情况：两组分别有48%和65%患者接受二线抗肿瘤药物治疗，其中一代TKI组有47例（占对照组总人群31%）患者接受了奥希替尼作为首个后续治疗方案。两组均有30%患者未接受后续治疗。综合来看，FLAURA研究后续治疗情况还是较为符合真实临床实践，因此OS结果具有很强说服力。
点评
FLAURA研究的OS阳性结果令人振奋，但我们仍需要审慎判读这项研究结果，仍有一系列问题有待临床肿瘤学家探索：
OS关键亚组分析显示19del和非亚裔患者接受奥希替尼一线治疗较一代TKI才有显著获益，而非亚裔和L858R为何无法取得OS获益还有待进一步阐明原因，目前来看，关键亚组后线治疗情况相似，因此无法用后线治疗差异解释这一现象（本文章未贴出具体后线治疗情况，详见2019-11-21NEJM原文），望今后可从分子生物学或药代动力学层面得到合理解释。
亚裔和L858R亚组是否真的不能将奥希替尼作为一线治疗选择？根据FLAURA研究结果最合适的人群应是非亚裔、19del患者，但需要注意到临床研究中的OS结果并不能完全反映真实临床实践的情况，因为进行大规模临床研究的中心是具有完备的诊疗资源，但医疗欠发达地区则不具备这样条件，因此对于医疗欠发达地区接受后线治疗的患者将很大程度减少，而基于一线治疗药物的PFS结果选择治疗方案对医疗欠发达地区显得更加贴近实践。同时奥希替尼的PFS结果在所有亚组均取得显著获益，因此笔者认为奥希替尼一线治疗在亚裔及L858R人群中仍具有很高的一线运用价值。
谁才是EGFR突变晚期NSCLC一线最佳选择？目前这个问题仍没有确切答案，但正如先前提到，OS受后线治疗影响大，因此在医疗资源欠发达地区（即后线治疗较缺乏地区）应将PFS作为最重要的疗效评判标准。
另外FLAURA研究中两组PFS曲线早期分离早（3个月即出现分离），意味奥希替尼早期耐药发生率低，而Lung7和ARCHER1050研究中两组PFS曲线分离较晚（约8-11个月），意味二代TKI和一代TKI早期耐药情况相似，此外NEJ009的结果也显示出化疗联合一代TKI模式亦可降低TKI早期耐药（今年ASCO来自印度的化疗联合TKI研究得出了和NEJ009研究相似结果），因此目前来看，奥希替尼和化疗联合一代TKI是应克服肿瘤异质性的最佳方法，更便于在真实世界中得到应用。
而对于医疗资源较为发达地区，可进一步探索真实世界中的最优序贯治疗模式以期获得最佳OS获益。现有对于序贯治疗模式的探索如2+3多是集中在一/二代耐药出现T790M的患者中，而笔者认为如果现在的序贯模式探索只是集中在T790M阳性的患者，那么对于一/二代耐药后无T790M患者便失去使用奥希替尼机会，甚为可惜。因此在未来是否可以在基线评估时即能判断患者是否会在耐药时出现T790M，而依据此情形来选择一线治疗方案能让更多患者从奥希替尼治疗中获益。
A+T模式遍地铺开
既往JO25567以及NEJ026研究探索A+T模式取得了不错的结果，今年ASCO的RELAY研究以及ESMO上的CTONG1509研究进一步确认了A+T模式的有效性。
（1）RELAY研究
今年ASCO上，雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的RELAY研究以口头汇报的形式进行了展示。2019-10-4文章全文发表于《lancet oncology》上。该项研究旨在探索雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。
研究共分为三部分：A部分为1b期单臂试验，探索安全剂量；B部分为随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验；C部分为针对亚裔人群的单臂、探索性试验。本次主要报告B部分的结果。
2016-1-28至2018-2-1期间，共纳入449例患者入组，数据截止时经过20.7m中位随访，雷莫芦单抗组PFS达19.4m，而安慰剂组PFS为12.4m（HR=0.59，p＜0.001），预设的各个亚组均显示了一致的获益趋势，无论是男性or女性、亚裔or非亚裔、19del or 21L858R。其中19del患者雷莫芦单抗组和安慰剂组PFS为19.6m和12.5m（HR=0.65），L858R患者PFS分别为19.4m和11.2m（HR=0.62）。
安全性方面，两组3级及以上治疗相关不良反应发生率分别为72%和54%，两组分别有10%和2%的患者因治疗相关的不良反应导致剂量调整，其中联合治疗组导致剂量调整最常见不良反应是蛋白尿8%。耐药后，两组T790M突变发生率发生率分别为43%和47%，无显著统计学差异。
（2）CTONG1509
CTONG1509研究是吴一龙教授牵头，由国内多个研究者共同发起的一项比较一线贝伐单抗联合厄洛替尼vs厄洛替尼单药在中国晚期EGFR突变NSCLC中疗效和安全性的全国多中心、随机对照的III期临床研究（总共纳入311名）。主要研究终点是独立评审的PFS。
总体研究设计与既往A+T研究相似，本研究结果A+T组中独立评审的mPFS达18m，单药组mPFS为11.3m（HR0.55，p＜0.001）。预设的各个亚组均显示了一致的获益趋势，无论是男性or女性、亚裔or非亚裔、基线有脑转移or无脑转移、19del or 21L858R。
其中19del患者联合治疗组相对单药组疾病进展风险的HR为0.62， L858R患者联合治疗组相对单药组疾病进展风险的HR为0.51。基线脑转移患者联合治疗组相对单药组疾病进展风险的HR为0.5，基线无转移患者联合治疗组相对单药组疾病进展风险的HR为0.59。
安全性方面，联合治疗组与既往A+T研究不良反应相似。另外，在本研究中A+T组较T组耐药后产生T790M突变发生率降低，而其他突变和扩增形式也较少，提示耐药形式相对单纯。
点评
A+T模式是de-chemo治疗策略中非常重要的手段，既往有基础研究表明同时阻断EGFR/VEGF通路，具有协同抗肿瘤活性，并延缓TKI耐药的发生。JO25567、NEJ026和今年RELAY、CTONG1509研究已经证明该治疗模式的有效性，因此A+T模式同样也可作为一线治疗的选择。而在FLAURA研究中的点评部分我们已部分讨论过如何挑选EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗方案，但上述讨论还未涉及A+T模式，而在此部分我们将A+T、奥希替尼、化疗联合TKI放在一起讨论。
笔者认为由于中国人群属于EGFR突变人群中较为特殊一种，所以研究任何治疗模式对中国人群疗效都应纳入较大规模的中国人群。而在FLAURA研究中中国患者的数量只有18例，同时目前中国并没有针对化疗联合TKI的大规模III期临床研究，而CTONG1509是专门针对中国人群的全国多中心的III期临床研究，因此该研究结果对中国人群具有非常重要的指导意义，也就是说目前来看A+T模式治疗中国人群EGFR突变NSCLC证据最足。而奥希替尼、化疗联合TKI治疗模式的一线运用其实还有待在大规模中国人群中进行确认。
此外，CTONG 1509研究PFS的显著获益是否可以转化为OS获益，同时A+T后序贯治疗模式也是后续我们应关注的问题。但正如之前所提及的，由于目前治疗手段越来越多，OS受到后线治疗影响越来越大，所以笔者认为未来探讨一线治疗选择应重点关注该治疗方案PFS和后续耐药处理的难易程度，后续耐药处理越简单、可及性越好则表明后线治疗处理可操作性越好，更可能获得更长OS。
奥希替尼160mgQd为EGFR T790M阳性伴CNS转移NSCLC患者带来获益
既往BLOOM研究表明对于合并脑膜转移的EGFR突变的NSCLC，无论T790M的状态，奥希替尼160mg Qd治疗可取得不错疗效。
2019年WCLC报道一项研究旨在探讨既往接受一/二/三代EGFR-TKI治疗进展后，T790M突变阳性伴脑转移（BM队列）和脑膜转移伴或不伴脑转移（LM对队列）NSCLC的患者，接受奥希替尼160mg qd的疗效和安全性。
研究共纳入80例患者，BM和LM队里各40例，除LM队列有1例G719X突变外，其余均为19del或L8588R。入组的所有患者既往均接受过EGFR-TKI治疗，其中BM队列和LM队列分别有18例和17例曾接受过三代TKI治疗。
BM队列中，总体mPFS为7.3m，OS未达到，颅内ORR为52%，颅内DCR为77%，在既往未接受过三代TKI治疗患者，mPFS为10.8m，既往接受过三代TKI治疗患者mPFS=5.7m（p=0.24）。LM队列中，总体mPFS为9.0m，OS为18.4m，颅内DCR为90%，在既往未接受过三代TKI治疗患者mPFS为8.0m，既往接受过三代TKI治疗患者mPFS为21.9m（p=0.59）。安全性方面，观察到不良反应多为1-2级，主要表现为腹泻和是与下降，BM和LM队列中观察到3级以上AE患者数分别为10例和13例，两队列仅有1例患者因不良反应停药。
点评
奥希替尼160mg Qd（加量）对既往接受EGFR-TKI治疗进展后，T790M阳性伴脑转移和/或脑膜转移的患者展现出令人欣喜的ORR，更重要的是对于既往接受过三代TKI的患者同样也展现出良好的疗效。因此基于这项研究结果，在临床实践中如果患者在奥希替尼80mgqd剂量下出现颅内病灶进展，不妨尝试加量使用奥希替尼以期获得更好的脑转移/脑膜转移的控制率。