2019年9月27日-10月1日，一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO 2019）年会正在西班牙巴塞罗那盛大召开。其中来自中国天津市北辰医院的2项新抗原免疫治疗研究在大会进行poster discussion展示，引发了参会专家的热烈讨论。该研究为个体化新抗原肿瘤疫苗（PPV）对多线治疗失败后的III/IV期NSCLC患者的 I期临床研究，结果表明，
PPV对晚期EGFR突变的NSCLC患者安全、可行和具有潜在的临床获益性；此外，本研究指出
PPV联合EGFR-TKI可能是一种比较可行的针对EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者的治疗方案。
会议期间，我们采访到了该临床研究的主要研究者杜学明主任，为我们深入解读该研究，畅谈未来新抗原肿瘤疫苗的发展趋势。杜学明主任现任天津市北辰医院肿瘤科主任，从事肿瘤微创介入研究20余年，主要研究领域为肿瘤的血管及非血管介入治疗，手术量超2万台，从事个体化免疫治疗研究10余年，其中70%收治患者为肺癌。发表肿瘤微创介入、基因检测、新抗原相关研究论文多篇。此次ESMO会议公布的临床研究为新抗原和靶向治疗在肺癌领域的国际上首篇报道。
杜学明主任在ESMO现场
新抗原疫苗首次联合EGFR-TKI治疗，临床效果明显，转化意义重大
杜学明主任作为临床医生，接触了大量的肿瘤患者，真切感触到手术、放化疗等传统疗法对患者造成的伤害和痛苦。作为一线医务工作者，杜学明主任一直在寻找治疗肿瘤的创新手段，缓解患者的病痛。
“靶向治疗疗效虽不错，但容易出现耐药。后来我接触到免疫治疗，认为利用机体的免疫系统来治疗癌症，将会是非常有潜力的治疗途径。”杜学明主任说，2014年的一次学术交流机会，他结识了MD Anderson从事个性化肿瘤疫苗研究的李凤娥博士和Gregory A. Lizee教授，并自此与他们组建了科研团队，探索个性化肿瘤疫苗的临床研究。
实际上，早在该项成果在ESMO 2019年会上发布之前，杜学明主任便已和研究团队在2016年合作发表了新抗原肿瘤疫苗治疗肺癌的case report 研究，这是全球第一例报道新抗原疫苗在肺癌中的应用，取得了非常可喜的疗效。这也坚定了该团队继续从事新抗原免疫治疗研究的信心。
肺癌是我国患病人数最多的癌症。虽然靶向药物的出现，明显地改善了患者的预后，然而EGFR-TKI极易产生获得性耐药且耐药患者尚未有其他更有效的治疗方式。杜学明主任介绍说，本研究评估了个体化新抗原肽疫苗（PPV）在常规治疗失败后的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗中的安全性和有效性。共有24例NSCLC患者接受PPV治疗，其中EGFR突变患者，也可联合EGFR-TKI治疗。结果表明，PPV治疗安全性良好，除3位患者出现短暂皮疹、疲乏或发烧外，未发现治疗相关的不良事件。
此次新抗原疫苗联合EGFR-TKI治疗的尝试，让人们看到免疫治疗更多的可能性。杜学明团队的临床结果同时显示，9例患者EGFR-TKI耐药后在PPV治疗同时继续联合EGFR-TKI，其生存期较7例PPV治疗前已停用EGFR-TKI的患者明显延长（中位OS: 13.8 vs. 7.6个月，P=0.038），这表明PPV联合EGFR-TKI可能是一种比较可行的NSCLC治疗方案。
此外，在进行免疫监测时，研究团队发现2个高共有性的EGFR突变在多名应答患者PBMC中均可引起强烈免疫反应。由于目前新抗原肿瘤疫苗主要还是针对不同患者进行的个体化设计，极大限制了其临床应用，杜学明团队认为，此研究发现初步证明了存在共有性新抗原表位，具有重大的转化意义。
持续深耕新抗原免疫治疗研究，探索未来更多有效应用场景
关于未来肿瘤免疫治疗发展，尤其是新抗原免疫治疗的行业趋势，杜学明主任认为，未来肿瘤治疗的手段肯定不会是一种，而是多种治疗的联合，肿瘤往往存在个体差异，所以联合的方式也会呈现多样化，在新抗原肿瘤疫苗的临床试验中我们检出了抗原肽的免疫反应，也观察到患者的临床获益，所以新抗原疫苗治疗肿瘤是完全可行的。
杜学明主任个人非常看好新抗原肿瘤疫苗的临床应用前景，此前的《Nature》文章上也有关于该疗法临床获益的报道。同时，杜学明主任认为由于肿瘤疫苗本身发挥免疫激活作用较弱，新抗原肿瘤疫苗需要在特定的“场景”下使用才可以有助于肿瘤疫苗发挥作用。
“比如我们研究中提到的联合EGFR-TKI，通过靶药调节肿瘤微环境来促进疫苗的免疫效果。目前来看，我们对于新抗原肿瘤疫苗的认识还不够深入，这个领域的研究还需要更多的团队进行更深入的探索，最终的目的就是让患者有更多的更好的治疗选择。“杜学明主任说。
从行业发展现状上来说，新抗原治疗目前还是个体化的，不同患者间共有的新抗原非常少，而个体化疫苗的生产成本和周期都限制了其临床应用。但杜学明团队同样也在研究中发现了2条高共有性的抗原表位，未来很可能成为一部分人群通用的新抗原靶点，后续，该团队将会通过更大量的患者人群进一步确认其适用性。
“另外，针对新抗原靶点通过疫苗作用后找到新抗原特异性的T细胞，筛选TCR序列，构建TCR-T，对患者进行过继性细胞免疫治疗，也是很有前景的肿瘤免疫治疗手段之一。”杜学明主任在采访中表示。
当前来看，新抗原肿瘤疫苗虽然很热，但整体上仍处在很新的领域，这种发展状态也给了杜学明主任及其团队持续深耕的动力。“新抗原肿瘤疫苗本身是不受癌种限制的，不同癌种也会有不同的使用特点，这是我们后期的研究方向之一。”杜学明主任最后透露说，前些年我们主要是围绕非小细胞肺癌开展研究，目前已经针对其他实体瘤癌种开展了临床招募，争取可以发现更多的有效抗原表位和新抗原疫苗应用的有效“场景”。
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