疗效带来希望｜从CheckMate 141-深入解读首个中国头颈部鳞癌适应症生存数据

2019年9月29日，中国首个免疫治疗药物欧狄沃

（纳武利尤单抗）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准扩大适应症，适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞癌患者(SCCHN)。

随着欧狄沃该适应症的获批，标志着中国头颈部鳞癌治疗正式迈入免疫新时代。

在此之前，纳武利尤单抗单抗已被《美国国家综合癌症网络（NCCN）头颈部肿瘤学临床实践指南》和《中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南》两部权威指南推荐用于SCCHN治

疗^[1,2]。

复发转移性头颈鳞癌治疗亟需新手段

我国是头颈部癌发病大国。据统计，2015年我国新发头颈部肿瘤超过13.5万例，死亡患者约7万例。其中超过60%的SCCHN患者在确诊时已经为局部晚期或转移性疾病^[3]。此外，在局晚期头颈部鳞癌患者中，约50%会出现复发且多发生于2年内^[4-6]。且预后不佳，一线治疗失败的复发性或转移性患者5年生存率仅3.6%^[7]。自上世纪50年代起，SCCHN的治疗已经发展出手术、放疗、化疗及靶向疗法等多种方法，但均存在显著局限，接受传统手术和放化疗等手段治疗的晚期患者5年总生存(OS)不足50%^[3]。纳武利尤单抗新适应症的获批或将为此局面带来一线曙光。

CheckMate 141是此次获批的基石研究

此次获批的主要循证证据来自于CheckMate141研究。CheckMate141研究是一项随机、开放标签、III期研究，361例在接受铂类化疗方案后发生进展不足6个月的复发性SCCHN患者根据2:1的比例随机接受每2周一次纳武利尤单抗治疗（3mg/kg体重，n=240）或标准单药全身治疗（甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗，n=121）。主要终点为总生存率（OS），其他终点有无疾病进展生存（PFS）、客观反映率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性、生物标记物及患者报告的生活质量（图1）^[8-10]。

图1CheckMate141研究设计

纳武利尤单抗可降低头颈鳞癌患者死亡风险，提高生存率^[10]

在361例进入随机的患者中，两组患者基线特征基本一致，其中亚洲患者43例（11.9%）。中位随访时间为5.1个月（范围，0-16.8）。纳武利尤单抗组133例（55.4%）患者死亡，标准治疗（IC）组85例（70.2%）患者死亡。

纳武利尤单抗组患者中位OS为7.5个月（95% CI，5.5-9.1），对比标准治疗（IC）组中位OS为5.1个月（95% CI，4.0-6.0）（图2）。据估计纳武利尤单抗组1年OS率（36.0%；95% CI，28.5 -43.4）约为标准治疗（IC）组OS（16.6%；95% CI，8.6-26.8）的两倍。基于在中期分析时已提前达到预设的临床终点(OS)，因此数据提前获FDA审批。此外，患者接受纳武利尤单抗治疗的OS长于任何一项标准治疗：甲氨蝶呤（中位，4.6个月，死亡HR，0.64；95% CI， 0.43-0.96）、多西他赛（中位，5.8个月，死亡HR，0.82；95% CI， 0.33-1.28）以及西妥昔单抗（中位，4.1个月，死亡HR，0.47；95% CI，0.22-1.01）。

图2 CheckMate141研究中两组OS的KM曲线

根据预先设定的人口学和临床亚组，所有亚组中， OS分析下死亡风险比（HR）使用纳武利尤单抗治疗对比标准治疗均小于1（图3）。

图3 不同亚组中两组OS

两组间无疾病进展生存（PFS）无显著差异（PFS或死亡HR，0.89；95% CI，0.70 -1.13；P = 0.32）。

2年随访结果显示良好的长期生存获益

随访2年结果显示，纳武利尤单抗组中位OS为7.7（95% CI：5.7，8.8）个月，而标准治疗（IC）组患者OS仅为5.1（95% CI：4.0，6.2）个月（HR 0.68，95%CI：0.54-0.86）。纳武利尤单抗较研究者选择治疗第二年可降低32%死亡风险， 2年生存率几乎为标准治疗（IC）组的3倍，在治疗意向（ITT）人群中显示出持久稳定的生存获益（图4）。

图4 CheckMate141研究2年长期随访生存曲线

在CheckMate-141研究包括了不论PD-L1表达的经铂类治疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌患者。根据不同PD-L1表达状态，将患者分为PD-L1表达阳性（表达≥1%）和PD-L1表达阴性（表达<1%）^[11]。其中PD-L1阳性患者2年生存率提高超5倍。肿瘤PD-L1表达阳性的头颈部鳞癌亚组中，接受纳武利尤单抗治疗的患者两年生存率为18.5%，而标准治疗组为3.4%，提高超5倍，死亡风险降低45%（图5）。

图5 2年随访PD-L1表达阳性患者OS

此外，根据HPV状态分层（HPV阴性 vs. HPV 阳性）和年龄分层（<65岁 vs. ≥65岁），患者均获得了相近的OS获益，提示纳武利尤单抗治疗的OS获益不受HPV状态及年龄影响[1]。

与标准治疗（IC）组相比，欧狄沃治疗组的任何治疗相关不良反应发生率更低 (61.9% vs. 79.3%)，3-4级治疗相关的不良反应发生率降低60%至15.3%（标准治疗组36.9%），且多数可控易管理。

复发转移性SCCHN是我国目前临床所面临的难题，随着肿瘤免疫发展，将有更多新的治疗手段投入这一领域。CheckMate 141研究证实纳武利尤单抗治疗复发转移性SCCHN患者可显著延长总生存期，2年随访数据提示这一生存获益可长期维持。纳武利尤单抗治疗SCCHN较标准治疗不良反应发生率更低，且多数不良反应可控易管理。纳武利尤单抗单抗的获批为SCCHN这一临床难题带来更多选择和机会。

参考资料

1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in Oncology: Head and Neck Cancers (2019.V1)

2. 《2019年CSCO 头颈部肿瘤诊疗指南》

3. 郭晔等. 肿瘤预防与治疗. 2019；32（7）：572-579

4. Pignon JP, le Maître A, Maillard E, Bourhis J. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH -NC): an update>5. . Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, etal,. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 2004;350:1945-52.

6. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, etal. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2004;350:1937-44.

7. Argiris A et al. Cancer. 2004;101(10):2222-2229.

8. Clinicaltrials.gov NCT02105636. Accessed June 12，2017.

9. Ferris RL et al. Oral presentation at ASCO 2016. 6009.

10. Ferris RL, et al. N Engl J Med. 2016;doi:10.1056/NEJMoa

11. Ferris RL, et al. Oral Oncology, 2018, 81:45-51.

OPDHN-OO-0014-191118-201118