（溫馨提示：本文為四篇系列報道之一，如需本報告及其他三篇報告請登錄未來智庫www.vzkoo.com搜索下載）

未來十年看好中國疫苗產業，投資策略宜相對合適位置買入 並長期持有

最優秀的疫苗生產企業我們認為有三個標準:重磅品種+技術積累+質控文化。將該標準進行拆解， 短期看品種，即看品種的潛在成長性及品種的競爭力如何，長期看企業的技術和工藝積累。之所以 長期關注技術和工藝的積累，其原因是:

疫苗的產業化需要長期的經驗積累。美國疫苗市場經過上百年的發展，二八格局非常明顯，最 終存留下來的巨頭都是產業化經驗非常豐富的企業。疫苗不同於其他生物藥，有效的靶點及信 號通路的篩選不完全適用於疫苗產業，抗體藥物的分子大小為 5-10nm，而疫苗的抗原尺寸為 30-100nm，再通過鋁佐劑吸附後大小達到 5000-20000nm，隨著分子變大疫苗抗原組合物的穩定性 要低於單抗類藥物，因此疫苗對生產和質控的要求也會更高。疫苗受眾的特殊性及受眾面之廣 決定了其特殊的社會意義，發現新的抗原僅僅是創造價值的第一步，另一個核心競爭力是工藝 路線，即如何把該抗原製備成安全有效可商業化的疫苗。因此產品安全並保證免疫效果、大規 模生產工藝路線的摸索、工藝的成熟穩定、生產過程的質量控制，都是圍繞病毒學、免疫學和 生產工藝長期積累的結果。

技術和工藝長期積累的價值除了產業化經驗，還在於創新突破能力，縱觀疫苗發展史中大品種 的誕生都出自具有長期技術積累的企業。

接下來將分別通過輝瑞併購獲得肺炎球菌結合疫苗(PCV)的意義，GSK 的四價腦膜炎疫苗(MCV4) 為何成為後起之秀兩個例子來說明:重磅品種對疫苗企業的價值，免疫效果是疫苗品種的核心競爭 力，以及優秀品種的誕生都不是偶然而是長期技術積累和傳承的結果。

例一:對惠氏的收購併獲得肺炎球菌結合疫苗，使得輝瑞成為疫苗行業龍頭之一

輝瑞成立於 1849 年，早期輝瑞主要涉足製藥領域，檸檬酸及二戰期間青黴素的供應為輝瑞積累大量 財富。1963 年輝瑞曾使用 John Enders 研製的埃德蒙頓 B 型麻疹株製造滅活疫苗 Pfizer-Vax Measles-K， 儘管該疫苗在接種人群中的不良反應小於默克公司的減毒活疫苗 Rubeovax，但大多數接種疫苗的兒 童一年後沒有可檢測到的麻疹抗體，因此該疫苗在 1968 年退出市場。1965 年輝瑞上市的麻疹減毒疫 苗 Pfizer-Vax Measles-L 也在 1975 年被默克生產的 Attenuvax減毒活疫苗替代。在疫苗方面連續失敗的嘗 試使輝瑞長期在疫苗市場份額微弱，直至 2009 年收購惠氏獲得沛兒 7 價肺炎球菌結合疫苗後才成為 行業龍頭之一。2014 及 2015 年，通過收購和自主研發推出 B 型、C 型以及 ACWY 型腦膜炎疫苗，但 輝瑞的腦膜炎等疫苗相對 GSK 缺乏競爭力，目前疫苗業務收入仍較單一。

從公司財務數據看，2010-2018年輝瑞的疫苗業務營收呈現持續上升趨勢，在總營收中占比逐年增加， 2018 年已超過 12%，疫苗業務在輝瑞的所有業務中逐漸占有越來越重要的地位。

2018 年公司整體收入中 12%來自疫苗業務，其中最核心的疫苗品類為沛兒系列(主要是 PCV13)， 而森林腦炎(TicoVac)占比僅 3%，剩下的 5%主要來自 ACWY 四價腦膜炎疫苗和 B 型腦膜炎疫苗。2010 年 PCV13(也稱沛兒 13)上市後表現不俗，獲批之初用於 6 周-5 歲嬰幼兒，適用年齡段的擴大是 PCV13 營收增長的主要驅動力。2011 年獲准用於 50 歲及以上的成人;2012 年 6 月美國 CDC 的免疫諮詢委員 會(ACIP)推薦 PCV13 用於 19 歲及以上免疫功能不全的成人;2013 年獲准用於 6-17 歲兒童及青少年; 2014 年 ACIP 委員會再次推薦 PCV13 作為 65 歲及以上的成年人預防肺炎球菌感染的常規疫苗;2016 年 7 月獲准用於 18-49 歲的成人，PCV13 至此實現了全年齡段覆蓋，從而推動 PCV13 及沛兒系列進入 持續增長軌道(2016-2017 年政府採購項目的短暫變動導致沛兒系列收入下滑)。從市場銷售數據看， 在各年齡段免疫保護效果更優的沛兒系列相比默沙東的 PPV23 與 GSK 的 PCV10 銷售額遙遙領先。

輝瑞疫苗業務的核心技術來自惠氏的傳承，百年惠氏擁有深厚的大分子研究積澱

輝瑞在疫苗市場的成功，實際上是沛兒系列的成功，從本質上講是惠氏長期積累的成果。輝瑞在收 購惠氏後將研發團隊分成兩組，大分子和疫苗業務由原惠氏高級副總裁 Mikael Dolsten 及生物創新中 心團隊負責，輝瑞前全球研發主管 Martin Mackay 則領導 Pharma子公司專注小分子。除惠氏疫苗業務 原部門總經理兼執行副總 Jim Connolly 在 2009 年離職加入結核病疫苗非營利組織 Aeras 外，原惠氏的 疫苗研發團隊大部分加入輝瑞疫苗部門。

可以說輝瑞的疫苗技術和研發團隊主要傳承自惠氏，惠氏最早的疫苗生產記錄可追溯至1941 年，在 近八十年的發展歷程中惠氏通過收購、合作及自研完成了技術積累。1862 年 John 和 Frank Wyeth 開了 一家帶有小實驗室的藥店即惠氏的前身;1872 年惠氏發明了壓片機並開始大規模生產藥品; 1943 年 惠氏收購了吉蘭德實驗室等六個實驗室，吉蘭德實驗室前身是天花疫苗先驅哈米爾亞歷山大於 1882 年建立的蘭卡斯特疫苗農場，通過從患者身上獲得的天花病毒接種母牛並採集病變樣本的方式獲得 純化天花疫苗。該收購為惠氏帶來天花疫苗、破傷風疫苗和傷寒疫苗及其技術，是惠氏後續研發全 細胞百白破疫苗的基礎。

惠氏結合疫苗技術來源是1994 年對萊德利實驗室(Praxis，American Cyanamid)的收購。萊德利實驗 室(Lederle Laboratories)最早隸屬於 American Cyanamid，1994 年隨 Cyanamid 一起被惠氏收購，而萊德 利實驗多糖蛋白結合技術來自 1988 年被收購的 Praxis。萊德利是集疫苗生產與研發為一體的重量級 實驗室，截至收購時，擁有包括 23 價肺炎多糖疫苗，流感疫苗，無細胞百白破疫苗在內的多種疫苗 及結合疫苗技術。1902 年美國開始執行生產許可制度後，萊德利實驗室是少數獲得生產許可的實驗 室之一，上市了美國生產許可制下的第一個白喉疫苗。1983 年萊德利實驗室的 23 價肺炎球菌多糖疫 苗 Pnu-Imune 23 獲批上市，但 Pnu-Imune 23 在嬰幼兒和 50 歲以上的老人中療效不佳(與多糖疫苗的特 性有關)。1994 年收購萊德利實驗室後惠氏才具備了多糖蛋白結合技術，隨後放棄多糖疫苗轉向開 發肺炎球菌結合疫苗，並於 2000 年推出 7 價肺炎球菌結合疫苗 Prevenar 7。

例二: GSK 四價腦膜炎疫苗優於賽諾菲，技術的升級來自從諾華收購的 Chiron 公司

腦膜炎疫苗種類較多，美國市場上市的有單價、雙價和四價腦膜炎疫苗，最早出現的腦膜炎疫苗是 默克生產的 C 型腦膜炎多糖疫苗，此後陸續出現了 A 型和 AC 型腦膜炎多糖疫苗、ACWY 四價腦膜炎 結合疫苗，單價疫苗也逐漸被替代。

由於結合疫苗在免疫力較低的人群中有較好的免疫效果，故美國市場上主要是Menveo(GSK)和 Menactra(賽諾菲，簡稱 SP)的競爭。從技術角度，Menveo(GSK)使用了 CRM197 載體蛋白，免疫 效果好於使用白喉類毒素(DT)的 Menactra(SP)。GSK 的 Menveo來自 2014 年與諾華的資產置換， 彼時諾華斥資 160 億美元收購 GSK 的癌症藥物資產，同時諾華將疫苗業務連同專利(主要是 Chiron 公司，但不含流感疫苗業務)作價 71 億美元出售給 GSK，在這次置換中 GSK 還獲得了 B 型腦膜炎疫 苗 Bexsero，更重要的是併入了 Chiron 公司，它是全球第一家利用反向疫苗學製備疫苗的公司。隨後 GSK 將自研的四價腦膜炎結合疫苗 Nimenrix(TT 載體蛋白)和四價腦膜炎多糖疫苗 Mencevax 於 2015 年出售給了輝瑞。

由於載體蛋白的差異，Menveo(GSK)比 Menactra(SP)能在更多青少年和成人中誘導高水平抗體 產生。Peter M. Dull 等人對 Menveo(GSK)和 Menactra(SP)進行對比，共計 2180 名 11-18 歲的青少年 隨機接種兩種疫苗，並分析接種一月以後受試者體內血清抗體滴度(hSBA)水平。結果顯示接種 Menveo(GSK)的人群中抗體滴度水平較高者占比更大。2007 年一項試驗招募了 1359 名未經接種者(19-55 歲)，在接種 Menveo(GSK)和 Menactra(SP)疫苗一月後，受試者體內四種血清型抗體滴度均大幅 增加。Menveo(GSK)對 A 型腦膜炎球菌的免疫效果非劣於 Menactra(SP)，同時對 C, W135, Y 型腦 膜炎球菌的免疫效果更佳。2014 年美國免疫諮詢委員會(ACIP)對 Menveo(GSK)的推薦使用年齡 進行了擴大，由 9 月齡至 55 歲擴展至 2 月齡至 55 歲，促使 Menveo(GSK)的營收快速增長。由此可 見，GSK 四價腦膜炎疫苗免疫效果更好帶動了銷售額的高增長，而其核心技術傳承自大名鼎鼎的Chiron公司。

政策篇

美國百年疫苗行業經歷兩次重大波折，監管升級提升行業門檻和市場集中度

由於疫苗技術及市場的特性決定了頭部效應非常明顯，美國疫苗行業具備典型的「二八原則」。1901 年美國有 8 家疫苗生產企業，至 2018 年共有 17 家企業，117 年間共有 31 家疫苗企業退出。其中 23 家是因為併購而淡出(包含出現事故而被收購的企業)，另外 8 家是由於行業負面事件的影響導致 其徹底退出，產業整合成為行業集中度提升的重要原因之一。

產業整合的背後，實則是監管升級的推動，由於若干次事故的出現，美國疫苗產業1902、1944 和 1986 年出台了三次重大立法並對行業影響深遠。而這一百多年間美國疫苗產業共經歷了兩段「波折」時 期，使得疫苗生產企業數量大幅下降，分別是 20 世紀初和 20 世紀 70、80 年代，第一次主要是行政 許可的力量使得企業退出，第二次是由於「無過失責任制」的判定導致法律訴訟增加，很多企業因 無力承擔賠償而退出。我們認為，區別於美國疫苗行業發展歷程，中國疫苗行業集中度的提高將更 多依靠行政力量的推動(主要是審批制度)。

由於疫苗等生物製品生產過程的不可控性，生產工藝的穩定性和安全性便成為行業最基本也是最重要 的要求，負面事件的出現促使美國疫苗行業監管法規的完善和升級，尤其是對生產過程的安全性、半 成品及成品的純度、效價等標準的制定及檢測手段規範化的要求。從 20 世紀初疫苗生產、銷售、品種 註冊、流通、上市後監測等法規的逐步出台和機構的設立，奠定了美國疫苗安全管理體系的架構。

回顧美國人用疫苗行業出現的問題主要集中在:疫苗株出現問題(返祖);滅活等工藝出現缺陷; 佐劑性質認識不充分;原輔料安全性出現問題;疫苗添加劑對疫苗性質改變的認知不足;上市後評 價及索賠機制的建立等。

疫苗株的穩定性出現問題(返祖):1986年美國堪薩斯地區的一名嬰兒因接種美國Cyanamid生 產的口服脊髓灰質炎減毒活疫苗(OPV 疫苗)Orimune 後感染脊髓灰質炎。研究發現 OPV 疫苗存 在一定缺陷，減毒的脊髓灰質炎病毒有極小的可能會在某些免疫缺陷者體內以及在外環境中發 生基因突變，返祖為致病力強的脊灰衍生病毒。美國Cyanamid公司因此賠償一千萬美元並在 1994 年被收購。

滅活工藝出現缺陷:1955年美國發生了一起非常嚴重的脊髓灰質炎滅活疫苗的接種事故，共有 12 萬兒童接種了由加州柏克萊 Cutter 實驗室製備的兩個批號的脊髓灰質炎疫苗，結果有 60 名接 種兒童發生小兒麻痹症。事故的原因是由於福馬林對病毒滅活不徹底，以及使用了不恰當的 疫苗安全檢查方法。為了加強疫苗的管制，美國政府成立了專門的生物製品標準局來執行政府 的相應法規。

佐劑性質認識不充分:1959年帕克戴維斯的全細胞百白破和脊髓灰質炎結合疫苗Quadrigen獲得 上市批准，在這種疫苗中使用了一種新的佐劑苄索氯銨。該疫苗上市後造成若干例不良反應， 其中一名嬰兒因接種疫苗而癱瘓並永久智力受損。研究發現當溫度變化時苄索氯銨會與具有相 反電荷的破傷風梭菌細胞壁結合從而造成佐劑失活和細胞壁破裂，使疫苗的效力降低、毒性增 加。1968 年帕克戴維斯因對佐劑性質研究不足和送檢過程中操作不當而被判處 65 萬美元罰金， 隨後帕克戴維斯撤回了相應產品，該事件最終導致帕克戴維斯 1970 年退出疫苗市場。

原輔料的質量檢驗不到位:1.19世紀末美國用白喉桿菌免疫的馬血清製備白喉疫苗，在1901年， 美國聖路易斯州出現白喉疫苗污染事件造成 13 名兒童死亡，事故原因是製備疫苗的實驗室未經 檢驗而使用了被破傷風梭菌污染的血清。同年由於類似原因，美國新澤西州出現天花疫苗被破 傷風梭菌污染事件，導致 9名兒童死亡。這兩起事件促使美國在 1902 年出台《生物製品控制法》， 首次對疫苗產品的純度和效力提出要求。 2. 1942 年，在第二次世界大戰時，美國的參戰人員在接種黃熱病疫苗的同時還注射人免疫血清 以提高抵抗力，結果大約 2500萬接種者中有 2.86 萬發生黃疸性肝炎，其中 62 人死亡。調查發 現，有些批號的人免疫血清被肝炎病毒污染。這起污染事件的發生，促使對生物製品生產過程 和上市前進行產品純度等質量控制，美國國會 1944 年對 1902 年的法規進行了補充，嚴格規定了 生物製品如疫苗的安全性、純度和效價的定義，及其標準測定方法等。

疫苗添加劑對疫苗性質改變的認知不足:硫柳汞是一種含有 49.6%乙基汞的有機化合物，禮來 在 1929 年開發了硫柳汞並註冊商用。作為疫苗中最廣泛使用的防腐劑之一，硫柳汞與自閉症的 關係長期以來是爭論的焦點。作為硫柳汞的開發商，禮來面臨數百起民事訴訟而且不能由疫苗 傷害賠償計劃進行覆蓋，這導致禮來在 20 世紀 80 年代停止生產含有硫柳汞的產品並最終於 1988 年退出疫苗市場。1999 年美國疾控中心和 FDA 也要求製造商從兒童疫苗中去除硫柳汞。

上市後評價是疫苗質量控制與監管的重要組成部分:1.1976年在美國發生了兩例重症流感病毒 感染，並從患者身上分離到豬流感病毒，血清學研究發現病毒抗原性和1918 年流感大流行的病 毒血清型相同，便應急進行了上市審批，並採取了在全國範圍內接種豬流感疫苗的緊急措施， 大約接種了 4500 萬劑疫苗。檢測發現在新近接種的人群中，出現了患格林-巴林綜合徵的患者。 經調查證明在接種豬流感疫苗後其格林-巴林綜合徵的發病率比通常發病率高 3.96-7.75 倍。 2. 輪狀病毒疫苗 Rotashield和萊姆病疫苗 LYMERix 的上市及撤回同樣反映了疫苗上市後評價的重要 性。1998 年惠氏實驗室的輪狀病毒四價減毒活病毒疫苗 Rotashield 獲得 FDA 批准，隨後在當年 9 月 至次年 10 月，美國疫苗不良事件報告系統 VAERS 共計收到 101 例與 Rotashield有關的經證實和推 定的腸套疊病例，1999 年底惠氏宣布從市場上撤回該疫苗。1998 年 FDA 批准了史密斯凱恩公司生 產的萊姆病疫苗 LYMERix。萊姆病是一種由螺旋體細菌伯氏疏螺旋體造成的蜱傳疾病，儘管存在 有效的治療手段，針對萊姆病的預防仍然是最佳選擇。在獲得許可的一年內，LYMERix 造成約 66 名接種者出現嚴重關節炎。研究發現在具有人白細胞相關抗原基因型的人群中，LYMERix 可能會 導致這些遺傳易感個體的自身免疫。最終史密斯凱恩公司在 2002 年撤回了該產品。

完善的索賠機制保障了行業的良性發展:1970至1986年間，由於針對疫苗生產企業的訴訟數量 增加，部分疫苗企業縮減產品品種，造成市場上疫苗種類的急劇減少。美國國會於 1986 年通過 了《國家兒童疫苗傷害法》，成立了疫苗不良反應監測系統(VAERS)，並從每支疫苗的銷售 額中繳納 0.75 美元稅收作為救濟基金的來源，從國家層面對受疫苗影響的個人給予補償。1988 年在此基礎上又通過了《疫苗傷害賠償程序》，大大簡化了疫苗傷害賠償申請手續。相應法案 及賠償計劃建立後，因訴訟導致的疫苗生產商數量下降的趨勢在此後的十年內有所緩解。

美國疫苗行業事故研究——從卡特實驗室事件看事故成因及行業影響

美國疫苗歷史上最重大的事故之一當屬 1955 年 4 月末卡特實驗室的索爾克(Salk)脊髓灰質炎滅活 疫苗事件(索爾克疫苗是由 Mahoney、MEF-1、Saukett三種脊髓灰質炎病毒毒株經 Vero 細胞培養後， 經福馬林滅活製成的疫苗，該疫苗於 1954 年 6 月首次在美國進行大規模的隨機對照雙盲試驗，並 於 1955 年 4 月初證實其安全有效保護率達到 85%-90%)。1955 年 4 月該實驗室最初生產的 8 批針劑 中有 2 批病毒未被完全滅活，最終導致 200 人永久癱瘓和 10 人死亡，卡特實驗室因此被起訴。回顧 分析可知，事故最核心成因是卡特實驗室的操作不規範、質控環節不嚴謹，以及美國監管部門的失 職造成的。

從理論層面來看，量產的滅活病毒疫苗有一定機率出現活病毒。根據索爾克的理論，經甲醛處理時 間與單劑疫苗中活病毒數量間呈現線性遞減關係。但在各公司實際操作中發現，這一負向關係是非 線性的，甲醛處理時間超過一定限度後滅活效果逐漸減弱。5 家大批量生產索爾克疫苗的公司均有不 合格產品出現。

從生產角度看，卡特實驗室操作不規範是事故產生的主要原因，儘管各公司均出現不合格產品，但 卡特實驗室的疫苗對接種者的危害最大。禮來、帕克戴維斯和皮特曼摩爾製造的疫苗接種後報告病 例數量在預期範圍內，惠氏與卡特實驗室的產品不良反應卻超出預期。而且根據統計結果，卡特實 驗室疫苗的致殘率是惠氏同產品的十倍左右。

相比於其他企業，卡特實驗室在疫苗生產過程中明顯存在操作不規範行為，為縮短過濾時間，卡特 實驗室使用過濾不徹底的玻璃過濾器。玻璃過濾器偶爾會使少量含有病毒的細胞碎片通過，由於采 用毒力最強的 Mahoney 毒株，含有細胞碎片的未完全滅活疫苗致病效果比自然毒株更強。儘管索爾 克在實驗過程中也使用玻璃過濾器，但其在幾天之內就對過濾產物進行處理，而卡特實驗室未確定 甲醛滅活的時間，對過濾產物的放置時間長達數周甚至數月，這會使燒瓶底部形成細小的 Vero 細胞 碎片。甲醛處理 16 小時後會出現 14500 個傳染性病毒顆粒，而在處理 28 小時後傳染性病毒顆粒的數 目為 38000 個，經甲醛處理時間更長的樣本中含有更多的病毒數。卡特實驗室的不規範行為還包括 在給愛達荷州兒童的疫苗滅活過程中只檢測了兩個樣本，沒有及時發現活病毒的存在。

從監管角度看，卡特事故與美國生物製品實驗室取消了連續批次生產經驗的要求及監管放鬆有關。

由於 1952 年脊髓灰質炎致死率達到 1920 年以來的高峰，美國政府迫切需要保證脊髓灰質炎疫苗的供 應以穩定疫情。1954 年在脊髓灰質炎國家基金會的資助下(由羅斯福總統推動設立)，索爾克發起 脊髓灰質炎疫苗大規模人體試驗。試驗分為三個部分:作業規劃、疫苗試生產和統計評估。其中疫 苗試生產部分由禮來和帕克戴維斯負責，安全性由國立衛生研究院進行檢驗。由於滅活病毒疫苗有 一定機率出現活病毒，國立衛生研究院與脊髓灰質炎國家基金會要求禮來和帕克戴維斯連續製造出 11 批穩定安全的疫苗。1955 年臨床試驗成功後，脊髓灰質炎疫苗正式進入商業化生產階段，美國生 物製品實驗室為了提高生產速度取消了對疫苗生產商連續批次生產的經驗要求，這使得除禮來和帕 克戴維斯之外的生產商缺乏連續大批量安全生產脊灰疫苗的能力。同時在之前臨床試驗試生產中， 國立衛生研究院對每一批疫苗都進行了組織培養和動物活體測試。而在後續商業化生產時出於成本 和效率考慮，美國生物製品實驗室未對每一批次都進行檢驗，導致卡特的不合格疫苗得以上市。

卡特事故發生後，美國當局在技術要求及監管部門的設置方面均作出修改。由於卡特事故的主要原 因是操作不規範，生物製品實驗室在索爾克疫苗生產方式上開發了更好的過濾、儲存和安全測試程 序。同時，針對監管方面存在的漏洞，聯邦政府賦予美國國立衛生研究院更大的監管責任，將生物 製品實驗室從單獨的實驗室升格為下轄 7 個實驗室的國家衛生研究院的一個獨立部門，即生物製品 標準局。到 1956 年，該部門管理疫苗的專業人員從 10 人增加到 150 人。1972 年疫苗監管責任被轉移 至 FDA，1987 年 FDA 將生物製品標準局併入生物製品評估研究中心(CBER)，負責疫苗監管的人員 被進一步增加至 250 多人。

卡特事故開啟的「無過失責任」制度(指疫苗不良反應的受害者無需證明該企業是否在相應疫苗生 產過程中出現過失，可直接要求疫苗生產企業賠償)為 1970-1986年間疫苗行業集中度的提高及疫苗 價格的上升埋下伏筆。儘管在審理過程中並未發現卡特實驗室生產中的過失(但存在不規範)，法 院仍責令其向受害者支付賠償並禁止其再次生產疫苗。1955 年至 1970 年間上市的疫苗種類較少，生 產企業並未受到該制度的太多影響，直至 1982 年缺乏依據的研究稱百白破疫苗(DTP)會造成嬰幼 兒的永久性腦損傷，截至 1987 年總計有超過 2100 萬美元的 800 起訴訟出現。為支付巨額補償費用， 疫苗企業不得不提高包括 DTP 疫苗在內的產品價格，儘管如此，仍有不少企業無力承擔賠償費用而 選擇退出市場。在美國生產百日咳疫苗的公司數量從四家(惠氏，康諾，斯克拉沃和萊德利)減少 到一家(萊德利)。直到1986 年《國家兒童疫苗傷害法》的通過及 1988 年國家疫苗傷害補償計劃的 建立，疫苗廠商數量減少的趨勢才得到緩解，疫苗價格也有所下降。

美國疫苗行業內大型的併購行為主要集中在20 世紀 70、80 年代及 21 世紀初兩個時間段，造成疫苗 行業集中度在這兩個時間段內明顯提高。從發生的驅動因素角度可將疫苗行業內發生的併購行為分 為兩類，事故原因和正常經營。其中以正常經營為目的的收購還可以分為兩類，大型企業通過收購 吸納技術、補充產品線，小型企業通過併購整合資源提高競爭力。

疫苗企業因出現安全事故而被收購:1968 年帕克戴維斯在 DTP-脊髓灰質炎疫苗 Quadrigen中使用未經 充分研究的佐劑苄索氯銨，造成一名嬰兒出現嚴重不良反應，帕克戴維斯被判處 65 萬美元罰金並於 1970 年被製藥公司華納蘭伯特收購。1986 年美國 Cyanamid 公司因 OPV 疫苗接種後出現返祖，並導致 接種者出現嚴重不良反應而收到千萬美元的罰單，隨後在 1994 年被 AHP 公司收購(惠氏子公司)。 Chiron在 2004 年因生產車間不達標而停產，它曾是美國主要的兩家流感疫苗生產商之一，約占有50% 的市場份額，2005 年諾華通過收購 Chiron進入美國疫苗市場。

大型企業通過收購吸納技術、補充產品線:輝瑞在 1979 年因生產的麻疹疫苗 Pfizer-Vax Measles-K 及 Pfizer-Vax Measles-L 表現不佳而退出疫苗市場，在2000 年及 2009 年輝瑞通過收購華納蘭伯特及惠氏重 新回到疫苗行業，通過收購惠氏獲得的沛兒 13 價疫苗，使輝瑞成為美國疫苗巨頭之一。2007 年阿斯 利康通過對流感疫苗生產商 Medimmune的收購獲得流感疫苗 FluMist，2008 年該疫苗約占有美國 10% 的市場份額。通過類似的收購行為，大型企業獲得關鍵的疫苗品種或重要的疫苗技術，從而占據一 定的市場份額。

中小型企業通過併購整合資源提高競爭力:1989 年賽諾菲前身法國疫苗生產機構 Mé rieux Institute 對 Connaught 實驗室進行收購，此前 Mé rieux Institute 缺少在美國市場上獲批的產品，而 Connaught 在美國 市場擁有包括葡萄球菌毒素、結核菌素、四價腦膜炎疫苗及 Hib 疫苗等產品。1989 年美國 Cyanamid的子公司萊德利實驗室耗資 2.38 億收購 Praxis公司獲得 Hib 疫苗，並與自身擁有的百白破疫苗結合於 1994 年推出 DTP-Hib聯合疫苗。

中美疫苗審批流程和上市後監管對比

中美兩國對於疫苗上市具有相似的審批流程和要求，不同之處在於美國擁有更為完善的日常檢查機 制和上市後監控體系。在中國，疫苗上市前審批環節較為重要的是 GMP 認證和三批疫苗一致性系統 驗證，後者是在藥監局檢查組現場核查期間進行，對關鍵中間品進行抽樣、檢定，最終由中檢院負 責對樣品進行檢定。在疫苗獲批後，只有企業自檢和中檢院的批簽發(2016 年以前飛檢相對較少)。

美國自 1902 年起對疫苗產業實行生產銷售許可制度，GMP 是藥品(含疫苗)生產企業需要達到的最 低標準之一。FDA 設有專門負責疫苗檢定的部門 OVRR，對疫苗的安全性、純度及有效性進行檢測。 根據美國藥典 USP35 所寫流程，製造商需提供每個批次半成品和成品的樣本以及自行檢驗的穩定性、 效力試驗及其他一般試驗(安全性，酸鹼度等)的結果給 FDA。在 FDA 對結果進行評估及對樣本的 安全、純度和效力進行確認檢測的同時，OVRR 的專業人員和生物製品委員會的成員對企業進行現場 抽檢，FDA 檢測及核查通過後企業即可獲得生產許可。上市後生產企業要向 FDA 提交每一批自檢結 果和樣品，且 FDA 會對疫苗企業進行核准後檢查。

在日常檢查方面，中國目前採取的飛檢制度正逐漸向美國FDA 生物製品稽查制度(Team Biologics Inspection)的過程管理理念靠攏，但仍存在較多差異，如懲處的力度不同、核查的細緻程度不同等。2015 年中國藥監局出台《藥品醫療器械飛行檢查辦法》，提出加強對藥品安全風險的防控，明確在 核查投訴舉報問題、調查產品質量風險、調查藥品不良事件、隨機監督抽查的情況下進行飛檢，並 且飛檢的主體權限由國家一級監管部門下放至省一級監管部門。同時對飛檢後的處理方式也有了更 多針對性的辦法，如限期整改、發告誡信、約談被調查單位、召回涉事產品、收回認證證書、暫停 生產、立案查處等決定。

美國的生物製品稽查模式於 1997 年由 FDA 建立，1999 年將疫苗納入監管範圍，由監督事務辦公室(ORA)牽頭進行。1999 年以前 FDA 對疫苗企業的核查僅局限於一些科學技術問題，這之後更多全 面核查質量控制、生產記錄的留檔、生產設備的清潔、人員的資質、實驗室控制等問題。如 1999 年 核查發現 Parkedale公司在流感病毒疫苗的生產和過程控制存在不符合 CGMP 的缺陷，2000 年的檢查 中發現其仍有不合規的地方隨即叫停了 Parkedale 流感疫苗的生產，經過反覆的交涉、檢查和整改， 由於錯過流感季承受了較大的損失以及整改的高額成本，最終 Parkedale 退出了流感疫苗市場。2002 年檢查發現惠氏違反了 CGMP 的規定，因此對惠氏處以 3000 萬美元罰款，隨著監管趨嚴而流感疫苗 由政府採購、價格較低、市場需求也無法準確預測，惠氏在該品種連續多年無法盈利，也因此退出 流感疫苗市場。生物製品稽查整改增加了疫苗生產企業的成本，而美國CDC 作為最大的兒童疫苗購 買方(購買量占美國的一半以上)對這些疫苗價格設定了價格上限，而生產企業又不能通過漲價轉 移稽查整改的成本，最終影響了市場的供給，甚至在 2000 年至 2002 年造成美國市場上部分疫苗品種 的短缺。如 2000 年秋季開始美國兒童疫苗出現短缺，一開始是白喉破傷風疫苗(TD)和流感疫苗， 2001 年 1 月 DTaP 疫苗和肺炎鏈球菌疫苗(PCV)開始出現短缺，隨後是麻腮風疫苗(MMR)和水痘 疫苗在 2001 年 10 月出現短缺，同時B肝和 Hib 疫苗也出現短缺。

FDA規定生物製品稽查採取 Level I 或 Level II 兩種方式，Level I 是對質量體系、廠房設施設備系統、物 料系統、生產系統、包裝和貼簽系統、實驗室控制系統這六大系統進行深度綜合的審查，以評估企 業是否符合 CGMP，這種方式一般是在初次 CGMP 認證或出現藥品嚴重不良反應或被反覆投訴等問題 時進行。Level II 一般是對質量和生產系統及其他一個系統進行的兩年一次的定期審查，這種例行檢 查一般是有證書更新或有不符合 GMP 歷史等情況進行。為了保證執法過程的嚴格合法，審查的過程 和結果有標準的流程(如存在缺陷):

• 檢查員簽發 483 表格(Form 483)，製作確定檢查報告(EIR)交由 FDA 地區辦公室或中央辦公 室負責人;
• 受檢企業對483表格中所列缺陷在簽署後的15個工作日內進行回復，並會收到FDA簽發的EIR;
• (發現嚴重缺陷且對483表格的回覆不被認可)FDA對受檢企業簽發警告信(WarningLetter)， 企業必須在15個工作日內回復，詳細解釋如何解決這些缺陷，以及如何防止其再次發生;
• 收到警告信後可能禁止企業的藥品出口至美國，不再審批該企業申報的藥品資料，收到同意判 決書(Consent Decree)，收到 Consent Decree 會要求受檢企業僱傭第三方幫助和監督企業進行系 統整改，第三方會直接向FDA彙報進度，如果未按時完成整改(一般是30天期限)會予以按天 計算的罰款。

除生物製品稽查外，完善的疫苗上市後監控系統為美國疫苗的安全保障體系提供全面支持。中國疫 苗的上市後監控主要形式為疾控中心對接收到的疑似不良反應病例進行上報，由省級或以上部門組 織專家審評鑑定，確認疑似不良反應是否與疫苗接種相關。相比之下，美國對疫苗的上市後監控體 系更為完善、數據信息挖掘更加智能，該系統由三部分構成，被動監控系統(不良事件報告系統 VAERS和疫苗安全數據連結 VSD)，主動監控系統(哨點系統 Sentinel Initiative，包括迷你哨點和聯邦合作伙 伴系統)以及上市後研究。被動監控系統是FDA最早建立的上市後監控體系，通過接收不良反應報 告在疫苗上市後評估其安全性和有效性，並為國家疫苗傷害賠償系統提供數據支持。

美國不良反應報告系統 VAERS 是上市後評價的重要數據來源，惠氏輪狀病毒疫苗 Rotashield 和萊姆病 疫苗 LYMERix 的撤回是 VAERS發揮上市後評價作用的典型案例。1. Rotashield 是美國首個輪狀病毒四 價減毒活疫苗，獲得 FDA 許可前的多次臨床試驗證實了 Rotashield 的安全性，但由於臨床試驗樣本量 的局限性在 1999 年商業化接種過程中，VAERS 的數據提示 Rotashield 有增加腸套疊(接種後的嚴重不 良反應之一)的風險最終使得該疫苗撤回。據美國免疫諮詢委員會(ACIP)估計，Rotashield的撤回 每年減少大約 1200 例潛在的腸套疊病例出現。2. 1998 年 FDA 批准了史密斯凱恩公司生產的萊姆病疫 苗 LYMERix(由伯氏疏螺旋體所致的自然疫源性疾病)。LYMERix 使用重組伯氏疏螺旋體的表面蛋白OspA作為抗原，在 III 期臨床試驗上萬名接種者中證實其安全性和有效性。LYMERix 上市後，美國范 圍內的萊姆病發病率得到控制，但後續 VAERS 收到 905 份接種後出現不良反應事件的報告。深入研 究發現在具有人白細胞相關抗原(HLA)型 DR4 +基因型的人群中，OspA(萊姆疫苗 LYMERix使用的 抗原)與淋巴細胞功能相關抗原高度相似，因此OspA抗體可能會對自身免疫靶點產生反應從而導致 接種者出現自身免疫型關節炎。最終史密斯凱恩公司於2002年撤回了 LYMERix。

2008年 5 月 FDA 建立了哨點系統，包括迷你哨點(MINI-Sentinel)和聯邦合作夥伴(FPC)兩個項目。 迷你哨點是哨點系統的第一階段，其數據來源包括醫院、大學和研究所在內的 18 家合作單位，覆蓋 人口超過 1.8 億。聯邦合作夥伴系統則是基於 FDA 與退伍軍人事務部等聯邦政府部門的合作，對每個 部門的數據分別運行分析。美國利用哨點系統已開展了多項流行病學研究，FDA 也通過哨點系統對 受監管疫苗的安全性進行主動評估，以此作為 VAERS 的補充。

中國疫苗事故及監管政策的變化升級

從美國疫苗行業發展歷程看，生物製品行業最大的風險是產品的安全性問題，每一次事故都催生了 強化監管行為、提升了生產企業的質控理念，監管的升級即是對行業的一次洗牌，最終誕生了一批 疫苗巨頭企業，因此中國的疫苗事故同樣是行業發展過程中的必然經歷。而在中國疫苗安全事故主 要發生在生產和流通環節，如生產記錄造假、流通過程混亂、運輸條件缺乏保證等方面。未來幾年 中國的疫苗市場也會通過監管升級重新洗牌，技術和工藝的積累水平，將會以品種的方式在市場競 爭中體現並拉開差距。

流通過程混亂:2005年安徽泗水縣基層防疫站為當地19所學校的中小學生接種A肝疫苗前，未 要求疫苗廠家提供生產資質和相關材料而使用了不合格的產品，造成約 120 名學生在接種後出 現了不同程度的過敏反應、一名兒童死亡。這起事件促使相關機構重視對疫苗流通過程的控制。 2005 年《疫苗流通和預防接種管理條例》中明確規定疾病預防控制機構在購進疫苗時應當向疫 苗生產企業和疫苗批發企業索取相關證明，審核企業生產和銷售疫苗的資質。2009 年 10 月廣西 一名注射了狂犬疫苗的男童被咬傷後，因狂犬病病發致死，調查發現所用的狂犬病疫苗在個人 之間經多次轉賣，批簽發合格證、批號和日期均系偽造，隨後法院判決 8 名被告有期徒刑一年 至有期徒刑二年六個月不等。

運輸條件缺乏保障:2016年山東疫苗非法經營案中涉案人員從上線疫苗批發企業人員及其他非法 經營者處非法購進 25 種兒童、成人用二類疫苗，未經嚴格冷鏈存儲運輸銷往全國 24 個省市，最 終造成一名兒童死亡。事件發生後，食藥監局緊急修改《疫苗流通和預防接種管理條例》，規定 第二類疫苗由省疾控集采或縣疾控直接採購，禁止向其他單位或個人銷售二類疫苗。2017 年國家 藥監局出台了單獨的《疫苗儲存和運輸管理規範》，對疫苗儲存運輸設備提出要求，細化溫度檢 測機制，要求疫苗配送企業、疾病預防控制機構、接種單位對疫苗運輸全程進行溫度監測。

生產記錄造假，系統抽檢不足以滿足監管需求:飛行檢查是國際上通用的提高工廠檢查有效性 的手段之一，我國於 2015年建立飛檢制度，在此之前，對疫苗行業的監管依賴於大規模系統抽 查。2008 年藥監局曾在大規模系統抽查中發現河北福爾生物和江蘇延申生物生產的狂犬病疫苗 存在違規添加核酸類注射液以提高效力數據的質量問題。雖然大規模系統檢查能夠較為全面地 發現疫苗生產過程中存在的問題，但由於規模大和持續時間長，系統抽檢發生頻率較低，不能 滿足行業監管的需要。飛行檢查則避免了大規模系統檢查的缺陷，對加強疫苗監管具有積極的 作用。2018年國家藥監局通過飛檢發現長生生物凍幹人用狂犬病疫苗生產記錄存在造假等行為。

由於 2018 年疫苗事件的社會影響，全球首部疫苗相關的法律加速出台，2019 年 6 月 29 日十三屆全國 人大通過《疫苗管理法》，並將於 12 月 1 日正式實施。《疫苗管理法》是以最嚴謹的標準、最嚴格 的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責制定監管方法。全法強調疫苗上市許可持有人應加強疫苗生 命周期質量管理，對疫苗安全性、有效性和質量可控性負責;鼓勵疫苗上市許可持有人加大研製和 創新資金投入、優化生產工藝、提升質控水平、推動疫苗技術進步;鼓勵疫苗生產規模化、集約化、 支持疫苗基礎研究和應用研究，促進疫苗研製和創新，將預防、控制重大疾病的疫苗研製、生產和 儲備納入國家戰略。

全法不算附則一共 96 條，通篇僅 6 條不涉及全程管控和風險管理，其他法條從上市許可持有人、監 管機構、免疫接種單位角度對如何防控風險和履行職責進行了細化，尤其是大幅提高了上市許可持 有人作假、質控不到位產生危害的懲處力度(假疫苗處 15-50 倍、劣疫苗處 10-30 倍、作假欺騙處 15-50 倍罰款，相比之下《藥品管理法》對生產銷售劣藥處 10-20 倍罰款)。全法的兩大核心關鍵詞為全程 管控、風險管理，對於生產企業的規模、質控、技術工藝提出了更高的要求，監管的趨勢和要求完 全向美國靠攏，這也更加印證了我們提出的最優秀疫苗生產企業具備的三大標準，短期看品種、長 期看企業的技術和工藝積累。根據中檢院數據，目前我國共有 45 家疫苗生產企業，但真正有批簽發 記錄的疫苗企業為三十家左右，未來幾年無論是疫苗生產企業數量或重複註冊的疫苗品種將會有所 下降。國家對疫苗生產實行嚴格准入制度，上市許可持有人應當具備疫苗生產能力，超出生產能力 確實需要委託，需經國家藥監部門批准;而且不斷提高疫苗的質量和技術標準，根據疾病防控、行 業發展對疫苗品種開展上市後評價，對產品設計、生產工藝、安全性或有效性明顯劣於預防同類疾 病的其他類疫苗，註銷該類所有疫苗的註冊證並廢止相應國家藥品標準，因此行業門檻將會越來越 高、落後品種將逐漸被淘汰，強者恆強、良性循環的成長邏輯將在龍頭企業身上逐步兌現。

溫馨提示：如需原文檔，可登陸未來智庫www.vzkoo.com搜索下載本報告。

關注公眾號「未來智庫」，及時獲取最新內容。

（報告來源：中銀國際證券；分析師：柴博、鄧周宇）