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1、腫瘤免疫檢查點——百億藍海，蓄勢待發

1.1、海外獲批3PD-1+3PD-L1，K藥適應症獲批範圍最廣

1.1.1、PD-1/PD-L1免疫治療不限制適應症

程序性死亡受體-1（programmedcelldeathprotein-1，PD-1）是人體重要的免疫檢查點，它屬於CD28家族成員，主要表達於活化的T淋巴細胞、B淋巴細胞和巨噬細胞表面。PD-L1和PD-L2是B7家族成員，前者主要表達於活化的T細胞、B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等，此外，在胸腺、心臟、胎盤等內皮細胞和胰島β細胞等表面也有所表達。PD-L2在活化的巨噬細胞、樹突狀細胞和少數B細胞上表達，在腫瘤組織中表達較少。正常情況下，PD-1通過與其兩個配體PD-L1和PD-L2發生作用，抑制T淋巴細胞功能，防止自身免疫疾病產生。

PD-1/PD-L1單抗通過特異性阻斷增強T細胞對腫瘤細胞的免疫能力，從而達到殺傷腫瘤的作用。正常的免疫系統殺傷腫瘤細胞過程一般包括以下步驟：

（1）腫瘤細胞釋放表面抗原；

（2）樹突狀細胞捕獲並識別腫瘤細胞表面抗原；

（3）樹突狀細胞活化T淋巴細胞、巨噬細胞、Treg細胞等；

（4）活化的T細胞識別腫瘤細胞並將其殺死。

腫瘤細胞表面表達的PD-L1將與T細胞結合從而抑制T細胞的免疫反應，從而實現免疫逃逸。

1.1.2、海外目前獲批6款PD-1/PD-L1藥物

目前海外上市六款PD-1/PD-L1藥物，通過適應症拓寬，實現產品放量之路。2014年，MSD的Keytruda（簡稱K藥）和BMS的Opdivo（簡稱O藥）先後獲批上市，適應症均為黑色素瘤的二線治療。但隨後，O藥率先獲批NSCLC的線治療，而K藥則在拓寬適應症上相對落後，從銷售額來看，2015-2016年期間，O藥遙遙領先於K藥。2017年開始，隨著K藥在適應症拓寬之路上不斷成功，其銷售額實現快速增長，NSCLC的一線用藥獲批更是奠定了它的王者地位。此外，羅氏的三聯方案於2018年12月獲批NSCLC的一線用藥，雖然獲批時間晚於K藥，但羅氏通過其貝伐珠單抗聯用方案，有望在NSCLC領域實現較快增長。總體而言，PD-1/PD-L1藥物雖然一直是研發的紅海領域，但由於其廣譜的抗癌效應，市場格局也並非一成不變，未來如何發展，還需靜觀其變。

1.1.3、不同免疫治療藥物之間療效存在差異

從臨床結果來看，PD-1/PD-L1免疫治療藥物在黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、MSI-H/dMMR相關腫瘤中與常規療法相比，有較為突出的治療效果。而同一適應症不同藥物的臨床結果來看，雖然靶點和作用機理一致，但其臨床效果並不相同，相比之下，K藥的ORR更高。

1.2、K藥獲批NSCLC一線推動銷售快速增長

1.2.1、K藥銷售額繼續保持增長，O藥面臨滯緩

PD-1單抗全球銷售額達147億美元，保持高速增長態勢。2018年，O藥和K藥分別實現銷售收入75.7億美元（BMS:67.35億美元，小野：8.35億美元）和71.7億美元，同比增長31.36%和88.26%。分季度銷售數據來看，K藥在2018年Q2實現銷售額反超，隨後K藥增速一直高於O藥，而O藥由於NSCLC一線適應症臨床試驗失敗，銷售額達到峰值，隨著競爭的進一步加劇，2019Q2銷售環比下滑。

1.2.2、K藥在多適應症上均表現出色，NSCLC一線獲批助逆襲

從Keytruda披露的臨床結果來看，免疫治療在多種腫瘤中均體現出較好的療效。不同癌症患者在接受K藥後腫瘤均出現不同程度的縮小，而在NSCLC和淋巴癌中效果更為顯著，在不同的實體瘤中也呈現不同程度的治療效果。從OS來看，NSCLC患者的受益程度明顯。此外，PD-1/PD-L1的治療效果和患者體內的PD-L1表達水平也具有顯著的關係，因此如何設計臨床方案是PD-1藥物上市的關鍵點之一。

大適應症獲批將推動產品銷售額快速增長。K藥2016年10月獲批NSCLC一線適應症後，肺癌使用人群占比不斷提高，而肺癌是美國的第二高發腫瘤，2018年新發病人數量達22.82萬人。K藥通過在NSCLC一線治療方式的成功順利逆襲，而O藥在NSCLC一線臨床的失敗也進一步鞏固了K藥的地位。

從臨床經驗來看，K藥的NSCLC臨床設計更為謹慎。O藥最早於2015年3月獲批鱗狀非小細胞肺癌的二線用藥，率先獲得階段性勝利，但在2016年8月，Opidivo單藥的晚期非小細胞肺癌一線III期試驗CheckMate-026宣布，相比標準化療，Opdivo未能延長無進展生存期，在這次試驗中，BMS選擇PD-L1≥5%的病人作為受試者。而MSD在NSCLC的臨床布局則相對更為謹慎，KEYNOTE-024將Pembrolizumab用於一線的III期臨床試驗，入組標準為PD-L1>50%的晚期NSCLC，並排除EGFR突變及ALK基因重排的患者，通過對入組患者的篩選，K藥最終成功成為非小細胞肺癌（TPS≥50%）的一線用藥。隨後，MSD開展Keynote-189和Keynote-407兩個III期試驗：

• Keynote-189是評估pembrolizumab聯合培美曲塞+鉑類為基準化療方案對於治療任意PD-L1表達水平的非鱗NSCLC患者的療效和安全性，共入組965名患者。

• Keynote-407是評估pembrolizumab聯合卡鉑紫杉醇或白蛋白紫杉醇化療方案對於治療任意PD-L1表達水平的鱗狀NSCLC患者的療效和安全性，共入組559名患者。

這兩項III期臨床試驗的成功也標誌著K藥聯合化療方案正式成為NSCLC全線患者的一線用藥方案，MSD在NSCLC領域也成為勝利者。

此外，羅氏的PD-L1+貝伐+化療（紫杉醇+卡鉑）三聯方案也獲批非鱗NSCLC一線治療。羅氏的Mpower150是一項多中心、開放性、隨機、對照III期臨床研究，評估Atezolizumab+化療（卡鉑和紫杉醇）聯合或不聯合貝伐珠單抗治療初治晚期非鱗NSCLC的療效和安全性，共入組1202例患者，結果表明三聯方案可以顯著延長患者的中位PFS和OS。但三聯方案昂貴的治療費用和較大的副作用可能限制其臨床應用。

1.3、提高應答率和療效，PD-1聯合用藥方案受青睞，臨床試驗熱度不減

低應答率和耐藥性問題凸顯，通過聯合治療改變腫瘤微環境或為可行之道。腫瘤微環境（TME）對於腫瘤的發生、發展和轉移起到了至關重要的作用。PD-1/PD-L1明確的療效使抗腫瘤藥物進入了免疫治療的新紀元，但PD-1/PD-L1的應答率普遍只在20%左右，同時，15%-35%的患者在使用PD-1/PD-L1單抗後出現耐藥，大大局限了藥物的治療人群，而改變腫瘤微環境或許是可行之道。

TME主要包括造血細胞（淋巴細胞和骨髓細胞）、間充質細胞（成纖維細胞，肌成纖維細胞，間充質幹細胞，脂肪細胞和內皮細胞）以及細胞外基質（ECM）。研究表明，TME的組成成分受腫瘤細胞控制，並參與腫瘤進展，組織特異性TME調節腫瘤生長，影響腫瘤細胞轉移進展。TME中包含有免疫抑制性細胞，它們可以表達免疫調節因子從而抑制或重設抗腫瘤免疫應答。通過研發免疫檢查點，細胞因子，溶瘤病毒和其它免疫抑制介質的新型免疫治療組合方案，根據器官特異性TME調整免疫治療組合可能改善治療獲益。

2018年以來PD/1臨床試驗熱度不減，聯用方案受青睞。根據學者統計，2017年和2018年分別有1502項和2250項活躍的臨床試驗，一年內新增了748項，但目前大部分臨床試驗是已上市的PD-1/PD-L1藥物的拓適應症試驗。聯用療法在臨床試驗中熱度較高，共有1716項與其他癌症療法的聯合治療，涉及240個不同的靶點。其中BMS力推的ipilimumab與O藥占據半壁江山，聯用其在部分實驗中受挫，但仍是BMS目前重點，有339項臨床試驗正在進行中。此外，化療（283項），放療（114項），放化療（58項），VEGFA（52項）等也是主要組合方案。

大病種是臨床熱點，肺癌治療競爭激烈。從癌症類型來看，發病率較高的癌種是各大公司的臨床熱點，目前排名前五的分別為肺癌（254項）、黑色素瘤（139項）、乳腺癌（106項）、淋巴瘤（99項）和頭頸部癌（72項），其中肺癌的臨床試驗數量增長迅速，主要原因是肺癌是大部分上市藥物的拓適應症重點，且肺癌分型眾多，因此細化的臨床方案數量也遙遙領先。黑色素瘤相關的新開展的臨床試驗增長緩慢，主要原因是nivolumab和ipilimumab的聯合用藥緩解率（RR）達到58%，為新的藥物臨床試驗設置了太高的目標。

1.4、國內PD-1單抗藥物市場空間廣闊，3款藥品率先獲批

1.4.1、激烈競爭下PD-1單抗迎來低價策略

國內PD-1/PD-L1藥物市場規模有望2020年達到百億規模。PD-1/PD-L1單抗藥物可以對多種癌症起效，隨著適應症的不斷擴大，其相應的市場規模也將不斷增長。根據弗若斯特沙利文測算，2018年國內PD-1市場已達10億元，未來國內PD-1/PD-L1的市場將保持快速增長，規模將在2020年突破百億。

進口藥品審批加速，兩款明星PD-1單抗率先獲批。2018年以來，NMPA在對創新藥的審評審批速度明顯加快，海外兩款PD-1藥物—K藥（商品名：可瑞達）和O藥（商品名：歐狄沃）在國內率先獲批上市，適應症分別為黑色素瘤和非小細胞肺癌。為了保證產品在中國市場的快速放量，兩款產品在中國大陸的定價均大幅低於美國。

3款國產PD-1藥物獲批上市，多家企業競相研發PD-1/PD-L1藥物。目前國產PD-1/PD-L1研發進入白熱化競爭階段，2018年12月，君實生物的特瑞普利單抗以率先獲批，適應症為黑色素瘤，隨後，信達生物的信迪利單抗和恆瑞醫藥的特瑞普利單抗也順利獲批上市，適應症均為經典霍奇金淋巴瘤，百濟神州的PD-1藥物已提交NDA，適應症為經典霍奇金淋巴瘤，此外恆瑞醫藥和百濟神州分別提交了肝癌和尿路上皮癌二線治療上市申請。

從定價來看，國產PD-1贈藥後費用在10~20萬之間。隨著產品面臨的競爭加劇，PD-1藥品在國內的定價相較於美國市場，更為親民。O藥（40mg）在美國市場為1136.6美元（摺合RMB7843元），中國市場為4591元，相當於美國市場的58%，K藥（100mg）美國市場定價為5009.5美元（摺合RMB34566元），中國市場為17918元，相當於美國市場的52%，價格都接近一半，而考慮贈藥方案後，定價更低。國內PD-1藥品定價策略則更為靈活，恆瑞醫藥贈藥前定價與進口差距不大，但贈藥後定價僅為12萬元，或為以後進入醫保降價預留了了充分空間。

君實和信達生物的首月購買價對患者更具吸引力。由於PD-1/PD-L1單抗在不同患者體內的療效並不一樣，因此對於患者來說，會先選擇一個月來使用藥物觀察效果，從這方面來說，君實和信達更低的單價對患者來說將更具吸引力。

1.4.2、國產PD-1療效得到證明，安全性差異不大

國產和進口PD-1單抗適應症並不相同，療效差異性還需進一步臨床數據支持，安全性總體較好。進口產品O藥和K藥主要不良反應為1/2級，在全球大規模臨床數據支持下，安全性得以保證，國產三款藥品從目前臨床證據來看，恆瑞醫藥的卡瑞利朱單抗3級以上不良反應發生率最低，信迪利單抗總體不良反應發生率最低。在cHL的治療結果中，恆瑞和信達產品差異性不大，而在黑色素瘤上，君實的PD-1比K藥有更好的DCR和PFS，但因為並非同一臨床頭對頭對比，因此不能直接進行對比。

1.4.3、企業積極開拓適應症，恆瑞進度領先

根據海外經驗，適應症拓展是PD-1單抗擴大市場的重要途徑。目前跨國藥企和國產企業均在緊鑼密鼓地部署臨床試驗，從數量來看，恆瑞醫藥目前有近30個相關臨床，數量位居前列。從3期臨床來看，BMS、MSD和Roche三家外企的臨床數目較多，其中Roche的Tecentriq目前已提交上市申請，且有18項臨床處於3期。

從適應症來看，肺癌、肝癌、胃癌和食管癌四大適應症競爭最為激烈。適應症的首批將直接影響藥品輻射的患者人群，從我國癌症發病率情況來看，肺癌是我國第一高發腫瘤，年新發患者數量超過78萬，除了EGFR突變和ALK突變有明確的靶向藥外，其餘患者並沒有有效的治療方式，而PD-1單抗在肺癌中有較好的臨床表現。此外，胃癌、肝癌和食管癌在中國也是高發性腫瘤，年新發患者數量達41萬、37萬和26萬，也是各廠商臨床布局最激烈的適應症。

從目前臨床布局來看，恆瑞醫藥在肝癌、肺癌、胃癌和食管癌上臨床布局方案較全面，信達生物更側重NSCLC。恆瑞醫藥的臨床方案更多樣化，涉及一線和二線治療，且方案包括單藥、與化療聯用和與阿帕替尼聯用等，多樣化的臨床設計也能為最後臨床試驗的成功增加保障，目前恆瑞在肝癌二線治療中的適應症已經提交NDA，同時在食管癌二線治療的臨床終點也順利達到。三個進口產品由於海外臨床實驗的經驗豐富，因此在國內適應症布局和開展速度上也略勝一籌，但在競爭激烈的格局下，其定價將會阻礙產品的市占率提升。

從臨床時間來看，BMS和MSD領先國內產品約0.5~1年的時間窗口，恆瑞醫藥在國內企業中最具有時效性。3期臨床的開展一般需要較長的時間維度，從招募患者到最終臨床試驗結束，一般需要2年以上時間，目前國產PD-1上市路徑主要通過小適應症I/II的臨床數據經有條件批准上市，因此可以在較短時間內實現快速進入市場，但後續仍需進行產品相關臨床試驗並補充臨床數據。針對大適應症，上市還需要通過較為嚴苛的III期臨床試驗，從臨床試驗時間表來看，國產藥物在GC/GEJ、HCC、NSCLC和EC四個大適應症的一線大規模臨床3期試驗主要於2018年開始，因此預計到2020年後才能揭曉相關數據。而恆瑞醫藥在肝癌和食管癌上無疑是最為領先的，信達生物在NSCLC上最早開展臨床，百濟神州也較早在NSCLC適應症上布局。

由於臨床進度優勢，外企在適應症開拓上領先一籌，國內恆瑞醫藥和百濟神州已就第二個適應症提交上市申請。從上市進展來看，BMS和MSD拓展最為積極，短期內將占據比較大的市場份額，但長期來看，國產藥品在銷售終端和定價上具有比較大的優勢，在療效無差異的情況下，未來將超越進口藥品。根據臨床進展推測，恆瑞醫藥的第二個適應症預計為肝癌二線治療，食管癌單藥二線臨床也順利達到終點，預計將成為下一個申請上市的適應症，百濟神州的第二個適應症預計為NSCLC。

1.4.4、PD-1單抗未來市場競爭激烈，恆瑞醫藥和百濟神州覆蓋人群最廣

從臨床進展和適應症情況來看，目前恆瑞、信達和百濟未來市場空間更大。PD-1單抗目前基本格局已經確定，大適應症的3期臨床也均基本完成部署，未來2-3年將陸續進入豐收期。根據適應症部署和臨床進展，本文針對目前3期開展較多的幾個企業進行單品收入預測。恆瑞醫藥和百濟神州的PD-1單抗在大適應症中均有較好的臨床試驗布局，而信達生物和復宏漢霖更側重大適應症NSCLC，君實生物目前3期臨床相對較少。此外，進口PD-1雖然單價較高，但品牌口碑較好、海外獲批適應症較廣、國內臨床進展更快，仍將在市場中保留有一定市占率。

核心假設：

（1）假設3期臨床的適應症未來均能上市實現商業化；

（2）不考慮實際使用中患者分線情況；

（3）對於市占率，本文根據臨床試驗劃分權重，假定1L：2L：其他&輔助分別打分5、2、1分，根據分數權重計算市占率；

（4）假設外企和其他廠商保留20%左右的市場份額；

（5）假定未來價格為目前慈善贈藥後價格，百濟、復宏漢霖和正大天晴未來定價12萬/年。

根據市占率假設，在各國產PD-1中，百濟生物的覆蓋人群最為廣泛，信達生物由於定價較高未來市場空間最大。未來PD-1單抗將成為覆蓋多種腫瘤的基礎用藥，而覆蓋人群的數量將直接決定產品最終的銷售金額。根據測算，當PD-1滲透率達到25%時，在慈善定價下，信達生物將實現超100億的銷售額，恆瑞醫藥和百濟神州也將超過80億。PD-1/PD-L1在晚期腫瘤患者中的應答率一般在10%~20%之間，因此未來產品滲透率峰值將在此區間。

1.4.5、其餘PD-1/PD-L1在研數量眾多

除進展較快的幾家企業外，其他企業也不甘落後，國內PD-1/PD-L1研發如火如荼。目前復宏漢霖的HLX10，正大天晴的HS008進展也較快，有多個項目進入3期階段。海外已上市的3款PD-L1單抗Durvalumab、Avelumab和Cemiplimab也在國內開展臨床布局，並進入3期臨床。

1.5、PD-1/PD-L1國內市場進入白熱化進展，適應症推進速度成關鍵

從國內PD-1/PD-L1競爭格局來看，未來進入低價模式的白熱化競爭狀態將不可避免，因此臨床速度和商業化推廣能力將成為企業的核心競爭力。

• 從適應症選擇來看，恆瑞醫藥和百濟神州覆蓋的適應症更完善，其中恆瑞醫藥側重肝癌、胃癌、食管癌等可以和現有產品形成較強的協同作用；信達生物和君實生物主推大適應症NSCLC。

• 從目前進展來看，恆瑞醫藥和百濟神州的適應症NDA提交速度最快。

• 從商業化推廣能力來看，恆瑞醫藥在腫瘤藥領域擁有較為成熟的學術推廣能力，信達則通過和禮來合作推廣信迪利單抗，君實和百濟則將自行組建團隊負責商業化推廣。

• 從生產能力來看，目前恆瑞醫藥擁有4X2000L的發酵罐；信達生物一期生產線3X1000L，二期6X3000L即將投產，後續規劃4X15000L；君實生物吳江基地新建3000L發酵罐，此外臨港基地在建2X12000L；百濟神州廣州基地在建24000L。

綜合考慮，未來PD-1/PD-L1將以這四家國產產品為主，此外復宏漢霖和正大天晴憑藉自身的研發能力和商業化推廣能力有望在後續提高份額。

2、雙抗——下一代抗腫瘤的利器

2.1、雙抗平台發展歷史悠長，目前構型多樣化

雙抗（BsAb）是指將帶有不同蛋白結合位點的抗體蛋白片段融合在一起，從而解決目前單抗無法完成的治療目的，是未來生物藥發展的重要方向。單抗概念首次與1960年提出，隨後由於偶聯技術單一，產物純化難度大，雙抗的發展較為緩慢。直至80年代，隨著重組DNA技術的推廣為雙抗的合成提供了便利，但由於重組方式的多樣化，雙抗的發展仍比較曲折。

• 2009年，首個雙抗Catumaxomab（CD3×EpCAM）在歐盟獲批上市，用於治療惡性腹水，但最後由於低劑量毒性和商業化失敗，於2017年退市。

• 2014年，安進的Blinatumomab（CD19xCD3）於2014年在美國獲批上市，用於治療B細胞急性淋巴細胞白血病，2018年該產品實現銷售收入2.3億美元，同比增長31.4%。

• 2017年，羅氏的Emicizumab（FIXaxFX）在美國獲批上市，其靶向FIXa和FX，從而模擬FVIIIa的功能，用於A型血友病，美國定價為44.8萬美元/年，2017年收入2.24億瑞士法郎，2019年Q1收入2.19億瑞士法郎，產品上市後保持高速增長的良好態勢。

在各類雙抗藥物技術平台的快速發展下，雙抗的構成方式也不斷增多，一方面給藥物合成提供了更多的選擇，但另一方面也對雙抗篩選和CMC（Chemical,ManufacturingandControl）工藝提出更高的要求。根據《Naturereviews》對雙抗種類的匯總來看，目前共有30種類型的雙抗，主要可分為片段式（fragment-based）和對稱式（asymmetric）。

• Fragment-based共有8種類型，其主要特點為不攜帶Fc結構域，因此其不具備Fc介導的效應功能，主要包括抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC），補體依賴性細胞毒作用（CDC）和抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）等，而且由於Fc段的缺失，其血清半衰期較短。

• Asymmetric式存在多種構型，最主要的是一種三鏈體結構，Fv段可以同時結合兩種不同的腫瘤抗原，此外，Fc結構域可以與NK細胞，巨噬細胞和樹突狀細胞上表達的FcR相互作用，從而激發機體的免疫反應，但也因此引發了對其安全性的顧慮。Asymmetric的血清半衰期更長，但其通透性弱於Fragment-based。

• Symmetric式主要是在單抗基礎上進行更複雜的蛋白構型改變，包括Fc結構域增加scFv，Fab端進行改變等，這類雙抗的分子量更大，在生產工藝中難度更高。

2.2、可通過多種路徑實現治療目的，前景遼闊

雙抗通過和兩個靶點的特異性識別，為治療提供了更多的思路和工具。目前最主要的雙抗設計思路為一端特異性連接T細胞/NK細胞，另一端連接腫瘤表面抗原，從而激活免疫細胞的免疫原性，使其完成消滅腫瘤的目的。雙抗還可以通過受體激活或抑制反應來抑制腫瘤細胞的生長或激活生長因子受體來治療某些疾病。雙抗可以同時模擬酶和底物的共激活因子，從而發揮相應治療目的。此外，運用雙抗的激活效應也可以將其輸送至血腦屏障內或細胞內，從而達到治療疾病的目的。

2.3、海外研發熱情不斷增長，主要集中於I/II期

由於雙抗在臨床應用上的拓展和技術平台的不斷發展，近年來海外雙抗研發熱情不斷提高。從在研雙抗類型來看，Asymmetric是主流，共有53個在研藥物，Fragments有18個在研藥物。從適應症來看，實體瘤和血液瘤是研發的主要熱點，而CD3相關雙抗中占比最高。從臨床階段來看，目前雙抗主要集中於臨床I/II期，除兩個已上市品種外，僅羅氏的RG7716（VEGFAxANG2，用於wAMD和DME）進入III期臨床階段。

海外目前主流雙抗在研靶點最主流的為：

• 一端連接CD3，另一端連接腫瘤表面抗原，血液瘤靶點包括BCMA、CD123、CD19、CD20、CD33、CD38等，實體瘤靶點包括HER2、PSMA、MET等。

• 此外隨著免疫治療的興起，相關雙抗也逐漸興起，包括PD-L1x4-1BB、PD-L1xTGFβ、PD-1xCTLA4、PD-1xLAG3、PD-1xTIM3等。目前GSK和德國默克合作的M7824（PD-L1xTGFβ）將開展14個Ib臨床試驗，涉及NSCLC等適應症。

2.4、國內企業紛紛展開布局

目前國內諸多企業已開展在雙抗藥物方面的臨床布局，靶點分布與海外類似。康寧傑瑞的KN046作為雙靶向免疫治療藥物，目前已開展4個2期試驗，相同靶點的還有康方藥業的AK104，信達生物的IBI318。恆瑞醫藥對標德國默克的M7824已也已開展實體瘤I期臨床試驗，信達生物也開展了3個雙抗的項目。

3、ADCs——單抗與細胞毒藥物的巧妙結合

3.1、ADCs的連接子和相關CMC是核心要點

抗體偶聯藥物（ADCs）是指將單克隆抗體藥物和小分子細胞毒藥物相結合，從而提高靶向藥物對腫瘤細胞的殺傷作用。在ADCs主要由單抗、連接物（linker）和細胞毒藥物（payload）三部分組成，其中連接物（linker）的穩定性是ADC藥物的核心關鍵點。

ADCs概念最早於1913年由德國科學家PaulEhrlich提出，直至40年後，首個ADC藥物正式產生，由甲氨蝶呤和一個靶向淋巴細胞的抗體組成。而隨著人源化抗體技術的不斷發展，ADCs也歷經變遷，第一代ADCs發展於1990s，主要為不可降解連接子與鼠源單抗相結合，它存在藥物效力不足、靶向性差、連接子穩定性差、藥物毒性強等原因，發展一直比較緩慢。隨後通過對單抗進行技術改造提高其靶向性，鼠源單抗逐漸向人源單抗發展，抗體免疫原性逐漸降低。此外，通過選擇合適的載藥量以得到較好的治療效果，減少脫靶和毒副反應。

ADCs相比傳統單抗藥物，除了抗體部分的ADCC和CDC等免疫效應外，還有額外的腫瘤細胞內殺傷作用。當抗體和腫瘤表面靶向抗原結合後，腫瘤細胞將對ADCs產生內吞效應，ADC進入細胞後將在溶酶體作用下分解，此時細胞毒藥物在胞內釋放，從而起到殺傷細胞的作用。因此，ADCs的血清安全性和穩定性是藥物研發的核心關鍵。此外，在ADCs中，抗體和受體的親和力並不是最重要的，高親和力往往會減少抗體的滲透能力，而ADCs的特異性是最重要的。

ADCs偶聯的細胞毒素主要分為四類，其中微管蛋白抑制劑是目前主流選擇。獲批產品中Adcetris採用奧瑞他汀類的MMAE，Kadcyla採用美登素衍生物DM1，目前奧瑞他汀約占在研ADC藥物的50%以上。細胞毒素需滿足以下條件：（1）較強的水溶性和血清中穩定性；（2）與連接子存在較好的偶聯能力；（3）對溶酶體的酶降解反應不敏感；（4）較低的聚合效應。

連接子（linker）將抗體部分和細胞毒藥物通過化學偶聯的方式相連接，該過程將影響ADC的DARs（Drug-AntibodyRatios）。ADCs的整體結構將決定其具有不同的DAR，而不同的DAR將很大程度影響其PK/PK（藥代動力學/藥效動力學）和細胞毒性。

連接子可分為二類：可降解連接物和不可降解連接物，酸敏感型是目前主流選擇。可降解連接物根據其降解原理可分為酸敏感型、谷胱甘肽敏感型和蛋白酶敏感型。連接物要求在血清中具有極高的穩定性，從而避免脫靶可能性，減少毒副作用。目前臨床中選擇纈氨酸-瓜氨酸二肽接頭較多，其具有較為合適的血漿穩定性和細胞內釋放效率。在選擇適合的連接子和細胞毒藥物後，可通過定點偶聯的方式實現兩者的銜接，主要方式可通過半胱氨酸突變、非天然胺基酸、硒代半胱氨酸和酶解偶聯法等。

3.2、海外ADCs研發熱情不減

目前FDA共批准6款ADCs，其中大部分為後線治療方案，Kadcyla2018年銷售額達9.79億CHF。ADC藥物的研發歷史起源於上世紀80年代，首個ADC藥物前惠氏的Mylotarg於2000年被FDA批准用於治療急性粒細胞白血病，但由於致死性的細胞毒性，於2010年輝瑞收購惠氏後主動撤市，隨後在2017年重新上市。後來在技術平台的發展下，又陸續有ADCs獲FDA批准上市，其中羅氏的Kadcyla上市後滿足了對一線治療耐藥的乳腺癌患者的治療需求，2018年銷售額達9.79億瑞士法郎。隨著近年來ADCs的技術不斷成熟，目前海外有80多個ADCs處於臨床階段，其中有20個品種目前已進入II/III期，預期未來將有更多的ADCs獲批上市。

3.3、國內ADCs主要靶點為HER2

目前國內ADCs在研藥物也呈現欣欣向榮的形勢，其中以HER2為靶點的ADCs在研數量最多，羅氏的T-DM1目前已提交上市申請，而百奧泰的BAT8001進展最快，目前已進入臨床III期，其餘有10個藥物進入臨床階段。

4、總結

創新研發道阻且艱，還需砥礪前行。目前國內生物創新藥研發主要停留在向海外學習模仿的階段，PD-1/PD-L1免疫治療藥物研發的熱潮具有較強的偶發性，同時，在激烈的競爭格局下，價格也將面臨較大的降價壓力。藥企的長期成長需要密切關注其管沿線進展，目前恆瑞醫藥、信達生物、康寧傑瑞、百濟神州、復宏漢霖、中國生物製藥和未上市的榮昌生物、康寧傑瑞等致力於創新藥研發的藥企在研管線較為新穎和豐富。

在國內PD-1/PD-L1布局格局來看，恆瑞醫藥、信達生物和百濟神州目前進展最快，其中恆瑞醫藥的學術推廣能力較強，復星醫藥子公司復宏漢霖和正大天晴在NSCLC適應症上也進展較快，考慮到其較強的市場推廣能力，未來PD-1/PD-L1的競爭將更為激烈，並逐漸成為腫瘤用藥的基礎。此外，在雙抗和ADC領域，恆瑞醫藥和信達生物也保持比較好的領先優勢。

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（報告來源：國元證券；分析師：金紅、劉慧敏、湯芬芬）