自從CANTOS試驗開啟後，Canakinumab的旅程開始變得不同尋常。CANTOS研究是第一個提示腫瘤發生與炎症關係的大型Ⅲ期臨床研究。雖然研究的終點指標與腫瘤無關，但腫瘤發生作為這項試驗安全監測計劃的一部分，其評判均是在盲態下由獨立的腫瘤專家委員會作出，為揭示炎症與腫瘤關係提供了一項級別較高的證據。
腫瘤治療跨入免疫時代。2019新版醫保目錄有PD-1抑制劑成功入圍，足以見證其在治療中的重要性。而層出不窮的腫瘤免疫單藥或聯合用藥臨床研究，更為此類產品未來拓展廣闊的應用空間奠定基礎。
只是現有產品還有美中不足的地方，已獲批上市的腫瘤免疫治療藥物作用機理比較單一，作用對象多是T淋巴細胞，通過阻斷腫瘤對T細胞抑制或增強T細胞功能發揮作用，如我們較為熟知的PD-1抑制劑和CAR-T細胞療法。然而，腫瘤偏偏具有高度異質性的特點，因此通常僅有20%左右患者能從已上市產品中獲益，其中部分早期應答病人，後期也可能出現耐藥，但亦有少數癌症晚期患者在接受腫瘤免疫治療後病情獲得持久緩解。
鑒於此，開發更多不同機制的抗腫瘤免疫產品，擴大腫瘤免疫治療藥物的人群獲益範圍，可能是讓更多腫瘤維持長期不再進展的新思路，尤為對於肺癌、肝癌等惡性度高、進展迅速的腫瘤，Canakinumab，就是一位在肺癌治療中探索腫瘤免疫治療新路線的「戰士」。
新兵的跨界旅程
把Canakinumab（ACZ885）稱為戰士，不僅是因為它或有機會成為打敗腫瘤細胞的新藥，還因為從2009年獲批以來，它已幫助人類戰勝多個疾病，這些疾病單名字就顯得拗口，如首個適應症：冷吡啉相關的周期性綜合症，在美國發病率僅百萬分之一。也因為這些罕見的適應症，它還出現在了國家藥審中心發布的第一批臨床急需境外新藥名單中。
已獲批的這些適應症，若從Canakinumab 的作用機理解釋，並不令人意外，它們都與免疫系統過度激活有關。而Canakinumab 正是靶向IL-1β的選擇性免疫抑制劑，IL-1β是一個重要的免疫系統調節蛋白，活性過高可導致自身免疫紊亂。不過自從CANTOS試驗開啟後，這位疾病戰士的旅程開始變得不同尋常。
CANTOS是一項針對心血管疾病的隨機、雙盲、安慰劑對照大型國際多中心臨床研究，共入選來自39個國家的10,061例合併超敏C反應蛋白（hs-CRP）升高（＞2 mg/L）的心肌梗死患者，隨機分為 4 組：安慰劑組、Canakinumab 50 mg、150 mg 或 300 mg 組，中位隨訪時間 3.7 年，以心臟病發作、卒中和心血管死亡作為復合主要研究終點。
巧合的是，入組的這過萬名受試者既往都沒有癌症病史，有24%的志願者保持著吸煙的習慣，47%的志願者過去有吸煙史，且其體內表明有炎症反應的C反應蛋白水平均有升高，因此CANTOS研究也成為觀察炎症與肺癌發生、發展關係的一個理想的研究隊列。
而免疫抑制劑的臨床研究通常都會把癌症的發生率變化作為一項重要的不良反應觀察指標，Canakinumab 也不例外，所以在研究結束統計不良反應數據時即可發現用藥與癌症發生率的關係。只是這個關係讓很多人大吃一驚，試驗組的癌症發生率不但沒有升高反而明顯降低，而且用藥劑量越高的組降低越明顯，由此該藥前往癌症治療之旅的大門被推開了一條門縫。
圖1 ACZ885降低肺癌發病率（上）和死亡率（下）
《新英格蘭醫學雜誌》和《柳葉刀》都發表了這一研究的結果。單看肺癌這一項數據，安慰劑組中肺癌占全部癌症發病數的26%和死亡數的47%，在Canakinumab 組則分別只有16%和34%。尤其在300mg劑量組觀察到肺癌相對發生率降低了67%，肺癌死亡率降低了77%。因此，CANTOS研究結束以後，隨即諾華在全球開啟了4項關於Canakinumab 治療肺癌的國際多中心臨床研究[2]。
突破腫瘤炎症防線
事實上，促使進一步試驗開展的因素並不只是CANTOS研究。近幾年隨著腫瘤免疫療法研究的不斷深入，腫瘤微環境的相關研究開始受到重視，各方都在探索如何提高腫瘤免疫療法的應答率，「冷腫瘤」與「熱腫瘤」相互轉化等新概念也被提出，此外還有許多研究發現癌症是從局部長期炎性刺激發展而來，以及在癌細胞周圍發現IL-1、IL-17、IL-22等炎症相關因子，這些都使腫瘤與炎症關係成為熱議的研究話題[3]。
在Pubmed搜索「腫瘤」和「炎症」兩個關鍵詞，能夠找到已發表的多項關於肺癌、肝癌、頭頸癌、乳腺癌等腫瘤與炎症關係的研究結果，提示腫瘤會通過炎症反應，構建有利於自身生長轉移的免疫防線，抑制免疫細胞對其的追殺，有多個研究提到了IL-1β在腫瘤發生中的介導作用。因此，如果抑制腫瘤的炎症反應，有可能會改善現有癌症患者的預後。這方面猜想已有早期研究提供部分佐證，如長期使用阿司匹林和其他非甾體類抗炎藥會降低大腸癌和肺腺癌的死亡率，同時已有多個抗腫瘤產品獲批上市的CDK靶點也與炎症有關[4]。
圖2 腫瘤炎症反應抑制劑的作用機制
諾華早期的動物實驗結果同樣表明IL-1β等細胞因子會促進腫瘤血管的生成和腫瘤生長。同濟大學醫學院腫瘤研究所所長、上海市肺科醫院腫瘤科主任周彩存教授亦認為，腫瘤炎症反應和炎症因子在腫瘤的發生、發展、進展和侵襲中起著舉足輕重的作用，可以嘗試針對腫瘤炎症反應開發相應的抑制劑。他覺得當下關於這方面的研究還比較少，更多研究關注的是免疫檢查點抑制劑，這比較可惜，從理論上說這兩類藥物是有聯用機會的。
因此，CANTOS研究的重要意義在於，其是第一個提示腫瘤發生與炎症關係的大型Ⅲ期臨床研究，雖然研究的終點指標與腫瘤無關，但腫瘤發生作為這項試驗安全監測計劃的一部分，其評判均是在盲態下由獨立的腫瘤專家委員會作出，為揭示炎症與腫瘤關係提供了一項級別較高的證據。
等待幸運之神降臨
Canakinumab 若最終可以證明其在肺癌治療中的確切療效並成功獲批上市，對於改善部分肺癌患者的預後將產生積極影響。
現臨床上針對肺癌的治療方法主要有手術、化療、靶向治療和腫瘤免疫療法，在過去15年時間裡，隨著靶向治療和腫瘤免疫療法的更新疊代，晚期肺癌患者的生存時間已明顯延長。靶向藥物的出現顯著降低了化療藥物的不良反應，提高了具有EGFR、ALK等突變患者的生存時間，而PD-1抑制劑的出現更令少數晚期患者實現長期生存。
然而，當前的治療仍有兩大痛點等待解決，第一是耐藥問題，其次是如何讓更多患者的病情長期緩解。
對於是沒有驅動基因導致的非小細胞肺癌，在使用PD-1抑制劑治療後，若疾病進展，其後的治療非常有限，只有化療可以選擇。而對於有驅動基因的非小細胞肺癌，已上市的靶向藥物多不能阻止短時間內耐藥的產生，多數產品的中位無進展生存期（PFS）小於一年。
同時相比於研究比較成熟的乳腺癌等，暫時關於控制肺癌疾病進展的輔助治療和新輔助治療研究還不太多。因此，Canakinumab 在上述兩方面都可能有較大的發揮作用空間，如果成功面對的將是一塊巨大的市場蛋糕。
肺癌不論在國內外的市場空間都不容小覷，根據中國產業信息網的數據，2016年我國肺癌藥物市場規模達到260億元，估計全球用藥規模超過千億。這些數字還是基於現有肺癌患者的生存時間計算，若能夠將患者的生存時間再明顯延長，藥品銷售額還會進一步增長。
而由於Canakinumab 作為免疫抑制劑，在過往10多年的研究中，其安全性已經得到較大程度的證明，在諾華發表的研究結果中，其主要不良反應也與其他免疫抑制劑類似，即存在增加患者嚴重感染的風險，但未發現其他器官的嚴重毒性或增加患者的全因死亡率。
所以未來其可能有更多與肺癌其他類型治療藥物開發聯合用藥的機會，也有成為一線療法的潛力，從而延長炎症反應導致的肺癌及其他腫瘤患者的生存時間。中國的肺癌患者也在積極加入Canakinumab 的多項肺癌國際多中心臨床研究（見附錄），我們將在下篇詳細解讀這些研究的設計和最新進展。
IL-1β可能成為腫瘤治療的新靶點，期待在PD-1抑制劑之後，能有另一群患者在接受IL-1β抑制劑這類新機製藥物治療時，被幸運之神關照。
附錄：
CANOPY試驗目前在中國多個中心正在入組非小細胞肺癌患者（信息來自NMPA「藥物臨床試驗登記與信息公示平台」），有意向的醫生、患者及家屬可以聯繫如下參研單位或者聯繫諾華腫瘤醫學熱線（400-818-0600）：
CANOPY-2研究：
機構名稱 | 主要研究者 | 省（市） | 城市 | 電話 |
上海市肺科醫院 | 周彩存 | 上海 | 上海 | 何雅億/王競 021-65115006-3061 |
四川大學華西醫院 | 盧鈾 | 四川 | 成都 | 李麗 13880343287 |
天津市腫瘤醫院 | 黃鼎智 | 天津 | 天津 | 王心悅 022-23340123-3201 |
CANOPY-A研究：
參考文獻：
[1]Douglas Hanahan ,et al. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell 2011; 144(5):646-674.
[2]Paul M Ridker, et al. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2017; 390(10105): 1833-1842.
[3]Blake SJ，et al. Role of IL-17 and IL-22 in autoimmunity and cancer. Actas Dermosifiliogr. 2014; 105 Supl 1:41-50.
[4]Shom Goel, et al. CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity. Nature 548, 471–475 (2017).
總第941期
文章來源: https://twgreatdaily.com/aau6lW8BxtCz63RL5DTR.html