鑒於IIT的廣泛性、重要性、複雜性和安全性，有時有它的緊迫性，在依法治國的大環境下，希望人大制訂《臨床研究法》，至少由政府相關監管部門制定權威、詳盡、操作性強的管理辦法，對日益增長的臨床研究在法規層面加以指導和規範，以促進臨床研究的健康發展，推動臨床醫學的不斷進步。
撰文 | 建昌刺客
IIT（Investigator Initiated Trial），由於吉利德公司的抗病毒新藥瑞德西韋在中國開展臨床試驗而引人注目，引發討論。
未上市藥物的臨床試驗通常由企業發起，能否由研究者發起？未見具體的法規條款，但不論誰發起，都需要獲得國家藥監局批准（《藥品管理法》第十九條 開展藥物臨床試驗，應當按照國務院藥品監督管理部門的規定如實報送研製方法、質量指標、藥理及毒理試驗結果等有關數據、資料和樣品，經國務院藥品監督管理部門批准。）。
圖片來源：新華網
據中國生物技術發展中心中國人類遺傳資源行政許可事項2020年第一批應急快速審評項目結果顯示，瑞德西韋在輕-中度以及重症新冠肺炎（COVID-19）患者的兩項臨床研究中，申辦方均為中國醫學科學院藥物研究所和中日友好醫院，該藥在中國以IIT的方式開展臨床試驗，應該是重大疫情下，「以病人為中心」的「特事特辦」。如果試驗數據顯示瑞德西韋對新冠肺炎安全、有效，依照《藥品註冊管理辦法》通過評審後，應該可以註冊上市。
IIT與IST互為補充
一般而言，IIT是指由研究者發起的臨床研究，以區別由企業發起的臨床試驗（IST，Industry Sponsored Trial）。後者多是未上市藥品、器械等以向藥監局申請註冊上市為目的的臨床試驗，已上市藥品增加適應症，一般也按新藥臨床試驗申請。[1]
IIT一般是上市後研究，IST主要是上市前研究，兩者互為補充，可獲得更多的安全性、有效性的數據，更好地推進藥物研究的廣度和深度。以註冊為目的藥物/器械臨床試驗的管理和實施相對成熟與完善，有《藥品管理法》、《藥物臨床試驗質量管理規範》等法規，以及許多指導原則，開展臨床試驗的醫療機構也成立了相應的管理部門。
與IST相比，IIT的研究範疇更廣。幾乎與臨床有關的涉人研究，都包含在內。研究類型也多種多樣，從人群調查，到病例分析；從RCT，到RWS；從診斷評價，到預後預測；從轉化醫學，到精準治療，等等。當然，IIT試驗的設計和要求不一樣，證據強度也就不一樣。
IIT有著無可替代的重要性。循證醫學的證據來源，最重要的是來自於高水平、高質量的臨床研究，如臨床診治指南/規範/路徑等的制定，必須根據臨床研究的證據；轉化醫學，如實驗研究的成果能否向臨床轉化？先進技術、AI等能否用於臨床，讓病人獲益？都需要通過臨床研究的評價。在某些情況下，可以「為新藥註冊上市提供支持性證據」（《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）2020》）。
IIT看似簡單，短時間內可以入組大量受試者，也能快速總結髮論文，但目前IIT的質量不容樂觀。由於IIT多為研究者或醫療機構發起，普遍缺乏足夠的經費支持，缺少有經驗的設計專家和統計專家合作，缺少CRC配備，缺乏監查稽查；有些醫療機構對IIT放任不管；監管部門的質量檢查更是薄弱；因此，IIT是質量問題和「撤稿事件」的重災區。
IIT科學與倫理審查能力有待提高
由於IIT牽涉面廣，從設計到實施更加複雜，與IST 相比，IIT 的發起人既是研究者又是申辦方，有些還是醫療機構的負責人，其承擔多重角色；因此，對研究者的科學素養和倫理委員會的審查能力的要求更高。
受試者的權益、安全如何保護？當受試者出現相關損害，誰負責？IIT的研究內容與診療規範有衝突，怎麼保障醫療安全？IIT還可能涉及各方的利益和責任，如智慧財產權如何明晰？經費如何落實？質量如何保證？諸如此類的問題都亟需法規指引和相關部門出面管理。
對於IIT 的倫理審查，目前主要參照是2016 年頒布的《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》。有學者建議，要從研究的科學價值、風險與獲益的合理評估、知情同意充分告知三方面提升倫理審查能力。特別是要對研究開展的價值和研究方案的設計加以嚴格評估。而方案的設計，在方法學、統計學及可行性等方面應有充分的論證。[2]
部分IIT研究者出於自身利益的需求，在研究資金與技術支持尚不具備的條件下盲目開展。由於缺乏必要的支持，研究方案設計粗糙、內容不完善，此類沒有經過嚴格科學設計、論證的情況下即把受試者處於不確定的風險中，有悖於倫理原則。在倫理審查中，應多聽取或諮詢臨床專科和統計學等專家的意見。[2]
IIT管理法規亟待制定
IIT目前開展也十分普遍，但由於缺乏相應的法規和指引，哪些IIT項目立項需要哪一級監管部門批准？醫療機構是否需要有專門的部門管理IIT？…, 許多問題不明確或懸而未決。
目前國內未見針對IIT管理的專門法規，藥物臨床研究方面，2012年頒布的《已上市抗腫瘤藥物增加新適應症技術指導原則2012》指出，已上市抗腫瘤藥增加腫瘤領域新適應症，高質量的IIT結果也可以作為支持批准增加新適應症的重要參考。
臨床研究方面，2014年衛計委發布了《醫療衛生機構開展臨床研究項目管理辦法》，但該管理辦法也存在一些問題和不足，或可操作性不強，如條款「第十二條 臨床研究項目經倫理審查通過後，由醫療衛生機構臨床研究管理部門提交臨床研究管理委員會審核。」在條款「第八條 藥物臨床試驗研究負責人應當具備法律法規規定的資質。其他臨床研究負責人應當為相關專業科室負責人或具有副高級以上職稱的衛生專業技術人員。」前面提到，臨床研究的類型很多，一些回顧性研究、病例分析，副高以下的臨床醫生應該也可以開展。
根據《研究者發起的臨床研究管理現狀調查與分析》，IIT項目的智慧財產權所有人或發起人隸屬於醫療機構，因此鑒於對IIT項目質量保障的責任，應該設立專門的管理部門進行管理。我國研究者發起的臨床研究管理現況調查與分析，醫療機構中設有專門部門進行IIT質量管理的，其質量檢查頻率會更高。不過，醫療機構臨床研究管理部門如何設立需要進一步明確要求和指引。[3]針對IIT出現的問題，相關管理部門不能繼續視而不見，更不能等到出了大問題才「亡羊補牢」。
鑒於IIT的廣泛性、重要性、複雜性和安全性，有時有它的緊迫性，在依法治國的大環境下，希望人大制訂《臨床研究法》，至少由政府相關監管部門制定權威、詳盡、操作性強的管理辦法，對日益增長的臨床研究在法規層面加以指導和規範，以促進臨床研究的健康發展，推動臨床醫學的不斷進步！
參考文獻：
1.楊志敏,耿瑩,高晨燕 《對研究者發起的臨床研究的認識和思考》，《中國新藥雜誌》 2014年04期
2. 廖紅舞，郝純毅，張雷，等《對研究者發起的臨床研究的監管與倫理審查的思考[J] 》中國醫學倫理學，2019,32（12）：1518-1521,1534.
3.曹燁，王欣，曹玉，宋福魚，李可欣，洪明晃《我國研究者發起的臨床研究管理現況調查與分析》，《中國新藥與臨床雜誌》2018年7月第7期
責編 | 丹妮 冬蕾
總第969期