編者按
新春之際，全世界都在關注著武漢，關注著新型冠狀病毒引發的疫情。國家衛健委相關專家表示，新冠肺炎病毒來自野生動物。並提請公眾避免接觸野生禽畜。早在2年前，研發客專欄作者梁貴柏在《土地的饋贈》一文指出，中國人口眾多而又密集，人畜之間的近距離接觸相對頻繁，長期以來使中國成為新的感染性疾病的滋生地，希望公眾不要放鬆警惕。雖然貴柏談及的是細菌感染，但是病毒傳播也與細菌有很類似的人畜傳播。
面對種類如此繁多的病毒，人類對它們的認識才剛剛開始。研究者們正孜孜不倦鑽研這些病原體的生物學機理，並通過監測人群儘可能早地發現新的流行病爆發。今天我們重發《土地的饋贈》一文，儘自己的綿薄之力。希望大家以史為鑑，更加重視、警惕和提前做好防護，以避免人類及動物病毒再次的爆發。衷心祈禱天佑中華，天佑湖北武漢闖過難關，人人依然安康！（冬蕾）
撰文 | 梁貴柏
因為我在《新藥研發的故事》里寫了伊維菌素的故事，在2015年諾貝爾生理與醫藥學獎公布之後的幾天，我收到了不少詢問郵件和微信，都是問坎貝爾博士的。我很高興地告訴大家坎貝爾博士不但是我在默沙東的老同事，也是我的威斯康星大學學長，挺自豪的。只有一位女士在電話里弱弱地追問了一句：「那麼那個日本人是幹什麼的？」我說那位日本老先生就是一個「挖爛污泥的」，她驚訝地說挖爛污泥也能得諾貝爾獎啊！？我們都笑了。
雖然是句玩笑話，但是那個排在屠呦呦和坎貝爾之後，中國人很少提及的「諾獎第三者」大村智（Satoshi Omura）先生一輩子收集和研究土壤樣品卻是一點不假，他本人在題為「土地的饋贈」的領獎報告中就展示了他收集土壤樣品時的照片。其實研究「爛污泥」而獲得諾貝爾獎，大村智不是第一個，著名的鏈黴素髮現人，1952年諾貝爾生理與醫藥學獎得主威克斯曼（Waksman）就是一個不折不扣的「土壤之人（Man of the Soil）」。
被忽略的新聞
就在青蒿素與伊維菌素的諾獎新聞在中國持續發酵升溫的同時，另一則科學新聞卻被圈子裡很多人刷過去了。2015年1月7日，《自然》雜誌發表了一篇題為「A new antibiotic kills pathogens withoutdetectable resistance」的通訊論文[文獻1]，英國《電訊報》的標題新聞是「重大突破」（First new antibiotic in 30 years discoveredin major breakthrough），英國廣播公司稱其「改變了遊戲規則」（Antibiotics: US discovery labelled 'game-changer' for medicine），美國《洛杉磯時報》認為它是戰勝抗藥性的「希望所在」（……the hope itrepresents for fighting antibiotic resistance）。
除去媒體炒作的成分，這裡頭有多少乾貨呢？這個新的抗生素是由美國東北大學的研究團隊從緬因州的土壤里發現的，叫「Teixobactin」，如果一切順利，該抗生素髮明專利的擁有者NovoBiotic Pharmaceuticals應該在今年晚些時候開始臨床試驗。如果你認真地讀一讀原文就會發現，這個新型抗生素對革蘭氏陰性細菌是無作用的，所以市場並不大，但是它對抗藥性的結核菌有效，應該有一定的臨床需求。因為還沒有進行臨床試驗，Teixobactin最終能不能成藥還兩說呢。那麼它的「重大突破」在哪裡呢？
看不見的戰線
在過去二十年中，隨著新興生物篩選技術的通量越來越高、成本越來越低和操作越來越便捷，我們對土壤的認識又有了長足的進步。目前的研究結果顯示：1克土壤樣品中可以含有多達10億個細菌細胞，而菌種的多樣性估計在4000至50000種之間。
儘管這個數目聽起來高得驚人，但是就密度而言，大概相當於每1000平方米（32米x 32米）的地上有1頭牛，沒有到沙丁魚罐頭般的「擁擠」程度，但已經不寬敞了。做一個橫向比較：目前上海市的人口密度是每平方公里3800人，大約每1000平方米是4個人，比土壤里的細菌要擁擠的多！
問題是這個微生物的世界沒有法律和道德的約束，只有弱肉強食的叢林法則，於是乎為了生存而爭奪資源的生死搏鬥就在我們腳下的泥土裡悄然無息而又永無休止地進行著，各種尖端的「化學武器」被不斷地優化、更新和疊代，各物種之間保持著十分脆弱的動態平衡。
改變了遊戲規則
儘管在很多人眼裡，土壤微生物學早已不是前沿科學了，儘管它一而再、再而三地給人類帶來意想不到的新發現。其實我們對土壤微生物的了解實在少得可憐，到目前為止，能在實驗室里被培養和研究的土壤細菌物種大概不到1%！
是沒人關心那剩下的99%嗎？當然不是。這些年來，很多微生物學家們都為這事傷透了腦筋，到頭來仍舊只能像以前一樣零打碎敲，無從大規模下手。上面提到的美國東北大學的研究團隊發明了一種叫「iChip（isolation-chip，分離晶片）」的方法，一下子就發現了25個新的抗生素，其中就包括被很多專家們看好的Teixobactin。分離晶片聽上去非常高科技，其實也就是一塊孔板，加上兩層膜，成本不高，操作也相當方便。
如果我們迄今發現和開發的大多數抗生素僅來自土壤細菌中的1%，那麼想像一下我們在剩下的99％中能發現多少，即使分離晶片只能培養其中的10%，它仍然會是一個比我們迄今為止大得多的來源，何況專家們的估計可能接近50%，難怪它「改變了遊戲規則」。
問蒼茫大地
這可不是一場普通的「遊戲」。「後抗生素災難（post-antibiotic apocalypse）」的說法已經提出十多年了，在很多人的腦子裡也許已經淡漠了，但它也許正在悄悄地降臨，而中國極其可能是這場「災難遊戲」的主戰場之一。
2015年底，在另一篇沒有多少國人注意的科學論文[文獻2]中，中國華南農業大學的科研團隊宣布從中國的細菌里發現了一種正在傳播的基因，使它們能夠抵抗現有的最強大的常常是作為「最後手段」的抗生素。中國人口眾多而又密集，人畜之間的近距離接觸相對頻繁，長期以來使中國成為新的感染性疾病的滋生地。目前中國牲畜抗生素的用量（每頭）是美國的三倍，占全國抗生素消耗總量的一半，而這恰恰是最容易誘發耐藥基因的方式，最新發現的耐藥基因據信就在中國的家豬中變異產生的。
我們中國製藥人對這場漸漸逼近的「後抗生素災難」應該有怎樣的擔當？隨著iChip的發明和不斷完善，在土壤這個看不見的戰場裡，還有大量新型的「化學武器」有待我們去發現、篩選和優化，中國的製藥人應不甘於仍舊只作旁觀者或後續部隊。
2017年2月於上海
參考文獻
[文獻1] L. L. Ling, et al. Nature, 2015. 517, 455-459.
[文獻2] Y. J. Liu, et al. Lancet Infectious Diseases, 2015.16(2), 161-168.
責編 | 胡小潔
梁貴柏
梁貴柏博士曾在默沙東新藥研究院工作多年，潛心鑽研藥物化學，頗有建樹，是《新藥研發的故事》一書的作者。他以長期的積累、獨特的視角和生動的文字，通過《老梁說藥》欄目講述新藥研發「背後的故事」，令人耳目一新，腦洞大開。貴柏博士目前是偕怡製藥聯合創始人兼首席科學家，為客戶提供項目可行性評估和臨床前研髮指導。
總第953期