長期存在的全腦炎症可能影響腦卒中患者腦損傷後的修復，持續破壞腦內結構，抑制全腦功能，導致遲發性的卒中後改變，如痴呆、抑鬱、疲勞等。
記者 張思瑋
當人們逐漸接受癌症是一種慢性疾病的觀點時，腦卒中則更像是一個人類無法控制的惡魔，往往出其不意攻其不備。
我國第三次國民死因調查結果表明，腦卒中已經上升為中國第一位死因，是成人致殘的第一位病因。中國現有1100萬急性缺血性腦卒中及顱內出血患者，且以每年240萬新病例數遞增。近20年的監測結果顯示，腦卒中年死亡人數逾200萬，年增長速率達8.7%。
而即便腦卒中患者幸運地被「從死神手中拽回來」，絕大多數患者也會發生全腦炎症。
「如果炎症無法在急性期消退，則會擴散形成瀰漫性炎症，隨後向腦內遠離病灶部位擴散，並且持續存在於全腦範圍。」天津醫科大學總醫院神經內科主任兼臨床神經免疫中心主任施福東告訴《中國科學報》，長期存在的全腦炎症可能影響腦卒中患者腦損傷後的修復，持續破壞腦內結構，抑制全腦功能，導致遲發性的卒中後改變，如痴呆、抑鬱、疲勞等。
鑒於此，施福東團隊歷時十多年，潛心研究了腦卒中後發生全腦炎症的新證據，考察了全腦炎症的起源、發展及開展免疫治療的潛在臨床意義。相關論文發表在《柳葉刀—神經病學》上。
「深入探索全腦炎症的發生原理，將有助於我們進一步理解這些腦卒中後遲發性神經症狀，制訂有效的神經炎症干預方案。」《柳葉刀—神經病學》執行副主編Laura Hart表示。
同行專家更是認為，此項研究是對一個非免疫病的免疫學機制的重要認識，並鼓勵進一步探索研究全腦炎症的發生及其對卒中後腦內結構重塑和功能的影響。
現實依然很嚴峻
「儘管腦卒中危害巨大，但可防可治。」中國工程院院士、中華預防醫學會會長王隴德近些年一直呼籲全社會要關注腦卒中防治工作。
2011年，原衛生部就成立了腦卒中篩查與防治工程委員會，致力於指導並推動全國腦卒中防治工作的開展；2015年，原國家衛計委腦卒中防治工程委員會又啟動了中國卒中中心建設，以卒中中心為牽引，建立區域的卒中救治網絡，試圖改變我國腦卒中發病後的高死亡率和高致殘率。
雖然取得了一定的成效，但在諸多業內專家看來，短期內扼制我國腦卒中這一「洪水猛獸」的發展態勢，仍不現實，還有很長的路要走。
理由在於，從全球來看，亞洲發病率最高，而從亞洲來看，中國發病率最高，超過300/10萬人。過去20年，腦卒中發病率和死亡率在歐美和日本等已開發國家呈逐漸下降趨勢，而在我國，不僅沒有下降反而持續上升。
「目前，我國卒中風險呈現出北方高於南方、農村高於城市、男性高於女性的特點，而且出現發病人群年輕化趨勢。從卒中類型上來說，我國腦出血、小血管病、腦梗死伴大動脈狹窄的比例均高於已開發國家。」施福東說，腦卒中疾病負擔仍持續加重，給社會、家庭帶來了巨大的壓力。
找到全腦炎持續存在證據
在具體研究工作中，該論文第一作者、天津醫科大學總醫院神經內科博士史凱斌告訴《中國科學報》，他們面臨的一個巨大挑戰是如何協調臨床和實驗室的工作，而且這些工作是在多家醫院同時進行的。「因此，在項目實施前，我們需要給每個參數制定統一的標準，跟蹤每一個細節，並反覆確認，保證以最嚴格的標準完成實驗，這樣研究最終才有可能讓患者受益。」
之後，他們詳實地整理了來自病人和動物模型的全腦炎症線索，主要發現腦卒中後在遠離病灶部位的腦內結構可以檢測到以小膠質細胞為主的神經膠質活化。距離卒中發病時間越長，神經膠質活化越明顯；同時，動物模型研究也證實，在病灶對側的大腦半球伴有外周免疫細胞浸潤。
「而一旦腦卒中發生，相關神經細胞勢必會受到損傷。損傷的神經細胞通過釋放損傷相關模式分子（DAMP）等危險信號分子激活免疫反應，包括神經膠質活化、外周免疫細胞浸潤以及多種炎性介質的釋放。」施福東介紹，腦卒中後的神經炎症會加速血腦屏障破壞，加重腦水腫、氧化應激，並導致微循環障礙，從而造成繼發性腦損傷。
現有證據提示，全腦炎症可以在卒中後持續存在，甚至伴隨終生。這說明腦卒中雖然是急性發病，但是其繼發性改變卻可長期存在，全腦炎症可能是卒中後遲發性改變的重要觸發因素。而通過控制全腦炎症可能改善卒中後腦內結構重塑和修復，提高卒中後病人生活質量。
通過進一步分析，研究團隊還提出炎症在腦卒中後擴散的三條可能機制：第一是炎性介質沿腦脊液或細胞間液擴散；第二是繼發於遠端神經損傷如退行性病變後的神經膠質活化；第三是繼發於全腦微血管內皮細胞的激活及血腦屏障滲漏。
目前，該研究團隊正在進行腦出血患者的PET（正電子發射型計算機斷層顯像）、MRI（核磁共振成像）研究，以監測病人腦內全腦炎症及其可能造成的腦內結構改變，並希望在腦出血動物模型中闡明全球腦炎症發生的機制。
探索免疫治療方案
「未來神經炎症的研究不僅要明確全腦炎症的起始因素和維持機制，而且要闡明全腦炎症在腦損傷後的修復以及神經再生中的可能作用。這將為通過免疫干預減輕炎症相關的腦損傷並促進腦修復鋪平道路。」施福東說。
鑒於此，該研究團隊率先開展了卒中免疫干預的臨床研究，歸納了可能的治療時間窗、用藥劑量和療程，在5年時間內開展數個獨立的臨床試驗，證實了腦卒中急性期通過fingolimod免疫干預抑制外周淋巴細胞向腦內浸潤。
「這也推動了國際上使用natalizumab免疫干預缺血性腦卒中臨床試驗的開展。」史凱斌表示，免疫干預手段主要是通過阻止外周免疫細胞向腦內遷移而減輕神經炎症，但是其無法阻止腦內已經發生的炎症過程，如危險信號釋放和小膠質激活。
目前，施福東團隊正在開展的工作包括研究患者病灶及周圍組織的基因和分子表型，以發現可能的腦內炎症啟動關鍵分子；通過分子影像學手段追蹤卒中後從急性期到慢性期腦內炎症的轉歸及其對腦內結構如白質的影響；篩選可能預測卒中預後的炎症相關的體液標記物。
「這些發現或許有助於未來實現腦內局部和外周系統性的聯合免疫干預，從而形成更加有效的腦卒中免疫治療方案。」施福東說。