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導讀：在中華醫學會第十八次全國內分泌學學術會議上，來自四川大學華西醫院的陳濤教授以「非常見病因導致的高尿酸血症」為主題進行了精彩報告。會上，陳濤教授通過病例分享的形式，分別講述了導致高尿酸血症的兩種非常見病因——家族性青少年高尿酸腎病1型和糖原累積症Ia型的診斷及治療方法，內容整理如下。
陳濤教授
家族性青少年高尿酸腎病（1型）導致高尿酸血症
病例1：患者女，16歲，大學生。主訴血壓升高大於1年，尿酸升高6個月。無痛風發作，既往史、個人史、月經史無特殊。家族史，父母為非近親結婚，父親患有痛風、尿毒症、做過腎移植。查體，血壓150/90 mmHg，BMI 19.6 kg/m^2，發育正常，無庫欣貌，心肺腹（-），未見痛風石；實驗室檢查，血尿大便常規正常，血肌酐93 umol/L、eGFR 78.6，血尿酸480 umol/L，24小時尿尿酸2.86 mmol/L（2.4-5.9 mmol/L），尿酸排泄分數6.7%（8%-10%），皮質醇生理波動、兒茶酚胺、RAAS未見特異變化；超聲檢查，雙腎實質回聲增強，左腎結石，腎動脈未見狹窄。
追溯病人四代親屬的患病情況，發現每代親屬中均有人確診高尿酸、痛風、腎功能不全。歸納患者病情特點為：青年女性，體格智力發育正常，既往體健，體型消瘦，伴有高尿酸、高血壓、腎損害。通過家族分析，發現患者伴有常染色顯性遺傳方式的高尿酸特徵、腎病家族史。遺傳學檢查後發現患者尿調節素（UMOD）基因突變。確診為家族性青少年高尿酸腎病1型（FJHN1）。
FJHN1是什麼？
FJHN1是由常染色體顯性遺傳性的間質性腎病，由編碼尿調節素的UMOD基因突變引起，2012年澳大利亞的一項流行病學調查表明，其發病率約為1.7/百萬人口，屬於罕見病，但引發的危害十分嚴重。數據顯示，在澳大利亞啟用腎臟替代治療的患者中，每1000人約有1例腎衰竭的病因與UMOD相關腎病有關。
FJHN1的臨床表現
我國的相關文獻記錄的FJHN1涉及11個家系，共67名患者，其中27例經遺傳學確診，基本上所有患者均伴有高尿酸血症，其中77.1%患者以高尿酸為首發臨床表現，中位確診年齡為26.5歲，其中男性患者更易患痛風和慢性腎臟病（CKD）。如果沒有經過有效診治，絕大多數病人會在50歲以前出現終末期腎病（ESRD）或者死亡。
FJHN1的診斷
臨床線索：高尿酸血症和痛風，慢性進展性腎間質損害最終導致ESRD，具有常染色體顯性遺傳病特徵。
FJHN1的輔助檢查特點：血尿酸升高，尿尿酸降低，24小時尿尿酸、尿酸排泄分數低於參考值下限。尿常規正常或輕度異常，血尿少見，蛋白尿常＜1g/24h。肌酐及腎小球濾過率伴有不同程度的異常。超聲多正常，ESRD患者腎臟可變小，皮髓質交界處或髓質囊腫可見，但診斷特異性不大。腎臟活檢常見慢性間質性腎炎伴局灶性小管萎縮和間質纖維化，偶伴有淋巴細胞浸潤，由於易被誤診為局灶性硬化性腎小球腎炎，所以一般不推薦採用腎臟活檢的方法進行診斷。
鑑別診斷：1.首先排除常染色體顯性遺傳學多囊腎（根據家族史及腎臟超聲檢查不難排除）；2.排除髓質囊性腎病（MCKD1）及FJHN2。MCKD1患者伴有痛風及血尿酸升高，但多數出現在CKD3期或以後。FJHN2與本病症狀類似，但多在幼年發病且伴再生障礙性貧血及輕度高血鉀和低血壓；3.排除其他形式的遺傳性腎小球腎炎，如Alport綜合徵、Fabry病等（可通過特徵性的遺傳方式、臨床表現和家族史予以鑑別）。
確診：通過篩查UMOD致病突變進行確診。
治療與預後
1.治療
高尿酸血症及痛風的處理：急性期使用糖皮質激素及秋水仙鹼，慎用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）；慢性期使用別嘌醇，非布索坦（非布司他），苯溴馬隆。
延緩腎功能進展的治療：尚無明確有效的藥物和措施，研究顯示別嘌醇無預防作用，氯沙坦可協助降低尿酸但對CKD進展不清楚。
避免腎毒性因素及痛風誘因：應避免患者血容量減低、脫水，避免高蛋白及海鮮食物的大量攝入，避免使用腎毒性藥物等。患者應至少每年監測1次腎功能及血尿酸水平，ESRD期患者應適當增加監測頻率。
目前最有效的治療手段是腎臟替代和腎移植。
2.預後
大部分患者在40-70歲進展至ESRD。
糖原累積症（Ia型）導致高尿酸血症
病例2：患者女，30歲，職員，主訴反覆關節疼痛12年，痛風石3年。既往史，患者出生7個月時被發現「肝牌」腫大未明確診斷。月經史無特殊。家族史，父母為非近親結婚，母親尿酸500 umol/L左右，無痛風發作。查體，血壓正常。肝臟肋下平臍，質中，脾臟、腎臟未觸及。雙下肢踝關節及足背凹陷性水腫。臀部、雙側大腿墜積性水腫。四肢可見多個大小不等黃色、痛風石。實驗室檢查，貧血、血尿、大便常規正常，血尿酸711 umol/L，24小時尿尿酸1.07 mmol（2.4-5.9 mmol），尿酸排泄分數6.7%（8%-10%），血乳酸11.8 mmol/L（0.7-2.1mmol/L），甘油三酯7.95 mmol/L，空腹血糖2.37 mmol/L。超聲檢查：雙大小未見異常，右腎結石，雙腎尿酸鹽結晶。遺傳性檢查後確診為糖原累積症（GSD）Ia型。
GSD是什麼？
GSD是一組常染色體相關的隱性遺傳病，由於患者不能正常代謝糖原，導致糖原在組織內的大量沉積而致病。GSD分為多種類型及亞型，其中與尿酸代謝較為密切的是I型V型和VII型，其中以GSD-I型最為常見。
本病例中的患者為GSD-Ia型[葡萄糖-6磷酸酶（G6PC）的缺乏]，估計發病率為1/20萬。典型特徵是痛風伴有高尿酸血症、高脂血症、高乳酸血症/乳酸酸中毒、低血糖「三高一低」的特點。
GSD-Ia的診斷
臨床表現為痛風、低血糖、肝大、伴/不伴生長發育障礙、智力障礙。實驗室檢查出現典型的「三高一低」，即高尿酸血症、高乳酸血症、高脂血症（TG升高、TC升高）、低血糖（空腹）。
確診：遺傳篩查確定雙等位基因致病性變異（主要方式），或肝臟活檢提示肝臟G6PC功能缺陷。
治療及預後
1.治療
糾正低血糖：可以採用加餐的方式。另外常採用的一種方式為食用生玉米澱粉（腸道停留時間長），推薦劑量為1.7-2.5g/kg，兒童至青春期患者6小時1次，餐間或睡前服用，成人睡前服用。
對於生長發育受到影響的患者，應補充其他營養物質。
其他治療措施：降尿酸（以抑制尿酸合成類藥物為主），控制血脂，糾正酸中毒，預防腎石症等。
2.預後
飲食治療可長期控制代謝紊亂，使得尿酸下降或恢復正常，但部分患者仍會早死於腎衰竭及肝癌。
文章小結
陳濤教授總結到，導致高尿酸血症的病因眾多，大部分臨床危害不大或僅為暫時性升高，相比於較容易被診斷的病因，起病隱匿、危害較大的少見病因應予以重視。
伴有家族性青少年高尿酸腎病1型或糖原累積症Ia型疾病的患者可因高尿酸血症、痛風作為首發臨床表現就診，及時有效的診治有利於改善患者預後，但有時因無其他典型症狀可導致漏診、誤診。因此，對於兒童、青少年及女性高尿酸血症患者（尤其是伴有家族史者）這些高危群體，臨床上應重點排查。
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