西妥昔单抗（商品名：爱必妥）作为一种抗EGFR单抗靶向治疗药物，已在国内外临床应用多年。然而，尽管国外指南基于EXTREME研究将其纳入晚期复发转移头颈鳞癌的一线治疗方案，但在国内，其主要还是用于RAS野生型的晚期结直肠癌患者。近日，基于在中国患者中开展的CHANGE-2研究，西妥昔单抗被我国FDA批准了用于中国复发转移头颈鳞癌患者的一线治疗适应症，这必将推动我国晚期头颈部鳞癌治疗的进展，并惠及更多患者。本期，我们邀请在头颈部肿瘤领域深耕多年的临床专家：湖南省肿瘤医院头颈肿瘤内科王伟教授、辽宁省肿瘤医院头颈外科李振东教授、上海第九人民医院头颈肿瘤科/放射治疗科朱国培教授，请他们基于循证证据及结合临床经验分享西妥昔单抗新适应症的获批对于我国晚期头颈鳞癌临床实践的意义。
王伟教授
主任医师，博士，硕士生导师
湖南省肿瘤医院，中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院老干特需/头颈内科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤支持与康复治疗专家委员会委员
中华医学会组织修复与再生分会头颈部组织修复与再生学组委员
李振东教授
主任医师，硕士生导师
辽宁省肿瘤医院（中国医科大学附属肿瘤医院）头颈科主任
省重点专科带头人，享受国务院政府特殊津贴
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会常委
辽宁省抗癌协会头颈肿瘤第一第二届专业委员会主任委员
朱国培教授
主任医师，硕士导师，上海交通大学医学院附属第九人民医院放疗科
美国放射治疗学会ASTRO会员
中国医师协会肿瘤医师分会头颈肿瘤专委会委员
中国临床肿瘤学会CSCO头颈肿瘤专业委员会常委
头颈部肿瘤发病部位特殊，复发风险高，
治疗难度大
谈及头颈鳞癌的发病特点，朱国培教授表示，中西方人群在头颈鳞癌的流行病学方面存在一定差异。西方人群以HPV感染相关的口咽癌为主，中国头颈鳞癌患者则以鼻咽癌最常见，约占一半以上。其他头颈鳞癌则包括口咽癌、喉癌、下咽癌、口腔癌等。此外，西方人群中70%的口咽癌发生与HPV感染相关，这一数据在中国仅占20%~25%。另外，口腔癌在海南、广东、广西和湖南等居民具有嚼槟榔习性的地区更易发生。在北方，头颈鳞癌的发病则更与吸烟、饮酒等生活习性密切相关，下咽癌和口咽癌发生率更高。
李振东教授指出，对于头颈部肿瘤的治疗，临床通常采用以手术为主的综合治疗策略。但手术切除可能使患者丧失部分消化、呼吸、进食等功能，从而影响患者的生活质量。除局部治疗外，化疗也是常用的治疗手段，顺铂联合5-FU（氟尿嘧啶）或联合紫杉醇类是当前临床实践中常用的一线化疗方案。同时，表皮生长因子受体（EGFR）在头颈鳞癌中广泛过表达，占95%以上，可成为重要的治疗靶点。
西妥昔单抗用于头颈鳞癌患者的循证之旅：
从EXTREME到CHANGE-2
EXTREME研究是一项在西方人群中开展的前瞻性Ⅲ期随机研究，探索了在铂类联合5-FU的化疗基础上，给予抗EGFR药物西妥昔单抗对复发/转移头颈部鳞癌患者的疗效与安全性。结果证实，化疗基础上联合西妥昔单抗能够有效提高抗肿瘤活性，显著延长患者总生存，为晚期复发转移头颈鳞癌的治疗带来希望。
王伟教授指出，EXTREME研究是在高加索人群中进行，并未纳入中国患者，因此国内学者特别设计了适合中国人体质和用药剂量习惯的CHANGE-2研究。该研究结果的公布，为中国复发/转移头颈鳞癌患者使用西妥昔单抗提供了强有力的依据。
李振东教授在对CHANGE-2研究进行介绍中指出，CHANGE-2研究是一项多中心、随机、开放标签、III期临床试验，评估改良的EXTREME方案与铂类疗法用于中国复发/转移头颈部鳞癌患者的疗效和安全性。结果显示，在中国复发/转移头颈鳞癌患者中，化疗联合西妥昔单抗可显著改善抗肿瘤活性，患者客观反应率（ORR）达到50%（对照组为26.6%），同时无进展生存（PFS，5.5个月vs 4.2个月，HR=0.57）以及总生存（OS，11.1个月vs 8.9个月，HR=0.69）显著延长。
王伟教授强调，西方人群与亚洲人群种族不同，药物代谢和发病机制也存在一定区别。因此CHANGE-2与EXTREME研究相比，中国患者接受西妥昔单抗联合化疗具有更高的缓解率。原因可能有多方面：首先，西方人群对顺铂造成的恶心、呕吐等副作用具有更高关注度，但亚裔人群对此关注度较低，耐受性也相对更好。在EXTREME研究中，仅61%的患者使用顺铂。CHANGE-2研究中则有95%以上的患者使用顺铂。其次。EXTREME研究开展较早，彼时处理化疗不良反应的药物较少。现在治疗呕吐等不良反应的药物已经有了长足进步。再者，头颈部肿瘤患者90%以上都是男性，在头颈鳞癌特别是男性患者中使用顺铂发生恶心、呕吐等不良反应的风险更低。综合多方面原因，CHANGE-2研究中具有更多比例的患者使用顺铂具有其临床合理性。
尽管免疫治疗兴起，西妥昔单抗在晚期头颈鳞癌治疗中依然处于基石地位
自从2016年免疫检查点抑制剂开始被推荐用于复发转移头颈鳞癌的治疗，已经先后涌现多个相关循证证据。对此，王伟教授表示，免疫检查点抑制剂确实给部分头颈鳞癌患者带来了获益，但同时也面临着一些问题。首先，免疫检查点抑制剂用于晚期头颈鳞癌的一线和二线相关临床证据结果尚没有完全在国内公布。其次，免疫检查点抑制剂的应用仍然没有十分明确的生物标志物。因此，免疫治疗在国内晚期头颈鳞癌患者应用中尚还有较长的路要走。
朱国培教授指出，EXTREME研究和CHANGE-2研究证实化疗基础上联合西妥昔单抗用于晚期头颈鳞癌患者能够有效提高抗肿瘤活性，显著延长患者总生存。而在临床应用中，我们也的确体会到了其为患者带来的获益。同时，免疫治疗兴起，西妥昔单抗的应用似乎受到了一定的挑战。然而，基于最新的数据，免疫检查点抑制剂在一线治疗头颈部鳞癌中的应用，筛选潜在获益人群非常关键，同时，免疫治疗单药或联合化疗在亚裔患者的疗效也需要更多数据的验证。总之，尽管免疫治疗兴起，西妥昔单抗在晚期头颈鳞癌的一线治疗中依然处于基石地位。
西妥昔单抗治疗头颈肿瘤未来之路将延续拓展
自2008年EXTREME研究结果公布，临床开始逐渐使用西妥昔西单抗治疗复发转移头颈鳞癌患者。但长期以来，国内并未批准其一线治疗头颈鳞癌的适应症，因此在使用过程中常常存在医患沟通问题。王伟教授在接受采访时指出，如今适应症终于获批，对国内临床医生而言，处方西妥昔单抗时将更有信心，对国内患者而言，则会有更多获益。
西妥昔单抗在进入医保之前，其价格对头颈部鳞癌这一类经济条件相对较差的患者带来较大经济负担。基于西妥昔单抗顺利获批头颈鳞癌适应症并将进入医保，其惠及的患者将大幅增加。西妥昔单抗在头颈部肿瘤中的应用，也有望像其在晚期结直肠癌患者中那样更为广泛。
谈及西妥昔单抗的未来探索，李振东教授分享了几个可能的研究方向，例如：西妥昔单抗与其它靶向药物如CDK46抑制剂、PI3K抑制剂联合也可能产生协同靶向作用，用于复发转移头颈鳞癌特别是免疫治疗无效的患者具有重要价值。此外，关于免疫治疗联合化疗及西妥昔单抗等靶向治疗用于一线治疗的方案，目前已有小样本数据。朱国培教授指出，随着更多相关研究的开展，西妥昔单抗在中国头颈部鳞癌患者中的应用价值将得到更加充分的体现！