“肾癌文献月评项目”秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。为了促进肾癌领域疾病认知和学术提升，值此春暖花开之际，诺华医学部启动肾癌文献月评项目，成立以CUA青委为主专家点评组，以此结合中国实践进行深入点评，本期为肾癌文献月评第一期。
本期汇总了2020年3月发表的热点高水平研究，聚焦COMPARZ中国人群的亚组分析、手术治疗在转移性肾细胞癌中的作用、透明细胞肾细胞癌中对免疫检查点综合分析揭示新靶标、转移性肾细胞癌的新治疗时代新预后模型、帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗转移性肾细胞癌的Ib/II期临床试验内容，特别邀请海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）崔心刚教授为我们带来深入解读。
海军军医大学第三附属医院
（东方肝胆外科医院）泌尿外科 主任
主任医师，教授，博士生导师
中华医学会泌尿外科分会 青委会 副主委；
中华医学会泌尿外科分会 微创学组及机器人学组 委员；
中国医师协会内镜医师分会委员会 副总干事长；
中国医师协会内镜医师分会泌尿腔镜专业委员会 副秘书长等。
《中华泌尿外科杂志》常务编委；以第一或通讯作者发表SCI文章53篇，最高分18.9分，主持国家自然基金3项、上海科委引导项目、上海教委重点项目、全军保障专项课题、上海晨光计划，共15项。获专利13项等。
本 期 研 究 目 录
Pazopanib versus sunitinib in Chinese patients with locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: pooled subgroup analysis from the randomized, COMPARZ studies.
培唑帕尼vs. 舒尼替尼在中国局部晚期或转移性肾细胞癌患者中的研究：来自COMPARZ随机对照研究的亚组分析
IF：2.933
Redefining the Role of Surgical Management of Metastatic Renal Cell Carcinoma.
重新定义手术治疗在转移性肾细胞癌中的作用
IF：3.949
Comprehensive landscape of immune-checkpoints uncovered in clear cell renal cell carcinoma reveals new and emerging therapeutic targets.
在透明细胞肾细胞癌中对免疫检查点综合分析揭示新治疗靶标
IF：4.9
A New Therapeutic Era for Metastatic Renal Cell Carcinoma: Call for a New Prognostic Model.
转移性肾细胞癌的新治疗时代需要新的预后模型
IF：22.416
Phase Ib/II Clinical Trial of Pembrolizumab With Bevacizumab for Metastatic Renal Cell Carcinoma: BTCRC-GU14-003.
帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗转移性肾细胞癌的Ⅰb/Ⅱ期临床试验：BTCRC-GU14-003
IF：28.245
COMPARZ研究中国亚组数据
培唑帕尼vs. 舒尼替尼在中国局部晚期或转移性肾细胞癌患者中的研究：来自COMPARZ随机对照研究的亚组分析
背景：本文对COMPARZ研究进行汇总分析，评估培唑帕尼vs. 舒尼替尼在未经治疗的中国局部晚期和/或转移性肾细胞癌（a/mRCC）患者中的疗效和安全性。
方法：COMPARZ研究中，患者随机（1：1）接受培唑帕尼800 mg每天一次（QD）连续或6周舒尼替尼50 mg QD连续6周（给药4周，停药2周）。主要终点为无进展生存期（PFS）；次要终点总缓解率（ORR），总生存期（OS）和安全性；独立审查委员会（IRC）和当地研究者对PFS和ORR进行评估。
结果：在209例中国患者中[培唑帕尼（n=109）和舒尼替尼（n=100）]，男性155例（74％），中位年龄为57岁（范围18-79岁）。根据研究者评估，培唑帕尼的中位PFS为13.9个月，舒尼替尼的中位PFS为14.3个月，根据IRC评估，两组的中位PFS为8.3个月；PFS风险比为1.17（研究者）和0.99（IRC）。培唑帕尼组中位OS未达到，舒尼替尼组中位OS为29.5个月。培唑帕尼组的ORR显著高于舒尼替尼组[研究人员：41％ vs. 23％（P=0.0052）；IRC：35% vs. 20% （P=0.0203）]。培唑帕尼在中国a/mRCC患者中的耐受性普遍良好。培唑帕尼组中最常见的AE是腹泻和发色变化，而舒尼替尼组中最常见的AE是血小板减少、嗜中性粒细胞减少和血小板减少。
结论：汇总分析的结果与COMPARZ研究中的整体人群一致，证实培唑帕尼和舒尼替尼在中国患者中的PFS和OS相似。
专家点评
培唑帕尼和舒尼替尼是晚期mRCC的一线靶向治疗药物，哪种靶向药物更适合中国人群是临床医师关注焦点。本文分析了COMPARZ研究中培唑帕尼和舒尼替尼在中国人群应用情况。在中国局部进展和晚期转移性肾癌患者中培唑帕尼和舒尼替尼的PFS及OS不分伯仲，但值得关注的是，培唑帕尼的客观缓解率优于舒尼替尼。因此肾癌患者如何选择合适靶向药物，可能需要更多的对比性研究或精准医学研究。
图1. 无进展生存期的Kaplan-Meier曲线
图2. 总生存期的Kaplan-Meier曲线
表1. 疗效评估
手术管理
重新定义手术治疗在转移性肾细胞癌中的作用
综述目的：随着系统治疗的不断进步，mRCC的治疗前景不断发展，进一步提出了手术在mRCC患者的治疗中怎样发挥更大价值。在此，我们提供一个背景，并回顾关于外科治疗（包括减瘤性肾切除术和远端转移切除术）在mRCC患者中作用的最新证据。
近期发现：在靶向治疗时代发表的一项随机试验表明，在中危和低危mRCC患者中，早期系统治疗非劣于减瘤性肾切除术。将减瘤性肾切除术延迟到系统治疗后可能是一种可行的治疗方法，尽管缺乏高水平的证据。仍存在的一些其他问题包括系统治疗和手术的顺序，远端转移切除术的实用性以及这些发现在当前免疫治疗中的应用。
总结：最新的证据对未进行分层分析的mRCC患者进行早期减瘤性肾切除术的必要性提出了质疑。然而，手术治疗仍然在疾病的治疗中发挥着重要作用。
表2. 采用纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）和国际转移性肾细胞癌联合数据库（IMDC）预后标准评估
专家点评
减瘤性肾切除（CN）在mRCC患者的治疗中起着举足轻重的地位。CN即可在缓解患肾局部症状（血尿、疼痛等），又可减少肿瘤负荷提高肾癌系统性治疗效果。本文系统评价了CN在晚期mRCC治疗中地位。在细胞因子时代，受干扰素及白介素疗效限制，CN的临床获益甚微。在靶向治疗时代，多项高质量研究显示，对比单用靶向治疗，靶向治疗联合CN具有非劣效性的临床获益。值得我们期待的是，免疫治疗时代，CN是否能得到更多的认可。
免疫治疗新靶点
在透明细胞肾细胞癌中对免疫检查点综合分析揭示新治疗靶点
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见的肾细胞癌亚型，一直被认为是一种免疫原性肿瘤。因此，基于免疫检查点（IC）的治疗方法已经引起广泛的关注。IC尽管已证明存在获益，但仍有大量患者对其治疗无效，这提示可能在肿瘤及其微环境中共存中存在尚未报道的免疫抑制机制。在深入分析TCGA数据库中RNAseq数据的基础上，采用先进的统计方法，得出了一组最能鉴别肿瘤与健康组织的检查点，并对ccRCC中表达的44个免疫检查点进行综合分析和排序。免疫组织化学和流式细胞术证实并扩展了生物信息学的结果。本研究通过采用递归特征消除法，表明HLA-G、B7H3、PDL-1和ILT2是表征ccRCC的最相关基因。值得注意的是，首次检测到ILT2在肿瘤细胞中的表达。与相邻的非肿瘤组织相比，其他配体-受体组合的水平（例如CD70：CD27；4-1BB：4-1BBL；CD40：CD40L；CD86：CTLA4；MHC-II：Lag3；CD200：CD200R；CD244：CD48）在肿瘤中也高表达。总言之，我们的方法全面的阐述了在ccRCC中表达的44种IC分类，其中一些从未在ccRCC中报道过。此外，所采用的算法能够区别肿瘤和健康组织的相关组。这些数据可能有助于选择有价值的免疫治疗靶标，这些靶标对开发更有效的抗肿瘤治疗具有潜力。
专家点评
RCC是一种免疫原性和促血管生成性癌症。免疫检查点抑制剂（CTLA-4、PD-1/PD-L1等抑制剂）联合阿昔替尼等靶向治疗，能显著延长晚期mRCC的PFS及OS。因此，越来越多的研究者热衷于开发新免疫检查点抑制剂。本文利用TCGA数据库中肾癌数据集进行了深入的生物信息学分析，鉴定了与肾癌生物学特性密切相关的HLA-G、B7H3、ILT2等分子，有望成为新的免疫检查点抑制剂，但仍需要进一步基础及临床研究考量。
表3. 肿瘤细胞选择的免疫检查点(IC)的表达。a. 10例患者的肿瘤细胞表面表达标示的IC。b. 肿瘤组织中IC表达的细胞表面特征示例。c. 研究的10例ccRCC患者的细胞表面IC表达百分比
新预后模型
转移性肾细胞癌的新治疗时代需要新的预后模型
mRCC的治疗经历了3个时代的演变，包括细胞因子、靶向治疗和当前的免疫检查点抑制剂（ICI）时代。ICI的使用继续显著影响mRCC的治疗模式。临床医生经常依赖有效的预后风险模型，为患者提供生存预测的咨询。RCC最常用的模型包括纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）风险评分，该评分建立于细胞因子时代，随后，在靶向治疗时代建立了国际转移性肾癌数据库（IMDC）风险评分。尽管这些模型在预测接受传统全身治疗药物治疗患者的生存结局方面通常是可靠的，随着ICI越来越多地用于治疗mRCC，它们的准确性可能会受到影响。综上所述，这些新兴数据应促使我们重新考虑MSKCC和IMDC风险模型在当前ICI时代的相关性，因为接受靶向治疗的低危患者在接受ICI治疗时可能不再被视为低危患者。
准确预测风险不仅对患者的生存可能性提供咨询，而且对于更好地确定多模式治疗方法[如细胞减灭性肾切除术（CN）]的候选资格至关重要。CN的作用、候选资格和时机不断变化，并依赖于合适的患者选择。由于CN适用于更低危患者，通过将ICI纳入治疗模式，现在更多的患者可能会从合并手术中获益。CN联合ICI治疗的未来临床试验将阐明CN在当今时代的作用。
随着我们对治疗反应性分子预测因子的深入了解，精准医疗在将患者分层至合适的一线治疗（即血管生成抑制剂、ICI或两者联合治疗）中可能越来越重要，可将获益最大化。根据所选择的治疗类别，可以采用新的预后方法。虽然IMDC标准可能与抗血管生成药物治疗的患者相关，但目前需要一套尚未定义的、与之不同的标准用于更好地预测接受ICI治疗的患者的生存率。
表4. mRCC常用的预后模型
免疫联合抗血管生成
帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗转移性肾细胞癌的Ⅰb/Ⅱ期临床试验：BTCRC-GU14-003
患者和方法
研究纳入至少接受过一种系统治疗后进展(Ⅰb期)或未经治疗(Ⅱ期)的转移性ccRCC（mccRCC）患者。在Ⅰb期，每3周静脉注射一次帕博利珠单抗(200mg)和贝伐珠单抗(10或15 mg/kg)。Ⅱ期的主要终点为ORR。
试验结果
Ⅰb期研究纳入13例患者(年龄33-68岁；中位年龄55岁)。未报道剂量限制性毒性。Ⅱ期选择帕博利珠单抗200 mg和贝伐珠单抗15mg/kg。Ⅱ期研究纳入48例患者（年龄42-84岁；中位年龄61岁；33例男性患者）。主要终点已达到，ORR达到60.9％（95％CI，45.4％至74.9％），包括1例完全缓解（CR），2例靶病灶CRs，25例部分缓解，18例应答者达到疾病稳定，其中2例达到不可评估的缓解。中位PFS为20.7个月（95％CI，11.3至27.4个月）。中位随访28.3个月，中位OS未达到。最常见的治疗相关的3级毒性为高血压和蛋白尿。4级毒性为十二指肠溃疡和低钠血症。
图3. (A)无进展生存期(PFS)和(B)总生存期(OS)的Kaplan-Meier曲线
专家点评
在过去的15年中，RCC的治疗已经从非特异性细胞因子治疗过渡到针对血管内皮生长因子（VEGF）的靶向治疗，现在进入了新的免疫治疗时代（CTLA-4、PD-1/PD-L1等抑制剂）。在EAU肾癌指南中，帕博利珠单抗+阿昔替尼作为一种代表性靶向免疫双联疗法已成为中高危晚期mRCC的一线治疗方案，具有优越抗肿瘤性能。本文介绍了帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗在mRCC的Ib / II期临床试验，研究显示，主要研究终点ORR可达60.9%，中位PFS 20.7个月，抗肿瘤疗效较好，值得期待。
参考文献：
1.Sheng X, Jin J, He Z, et al. Pazopanib versus sunitinib in Chinese patients with locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: pooled subgroup analysis from the randomized, COMPARZ studies. BMC Cancer. 2020;20(1):219.
2.Hsiang WR, Kenney PA, Leapman MS. Redefining the Role of Surgical Management of Metastatic Renal Cell Carcinoma. Curr Oncol Rep. 2020;22(4):35.
3. Tronik-Le Roux D, Sautreuil M, Bentriou M, et al. Comprehensive landscape of immune-checkpoints uncovered in clear cell renal cell carcinoma reveals new and emerging therapeutic targets. Cancer Immunol Immunother. 2020.
4.Singla N. A New Therapeutic Era for Metastatic Renal Cell Carcinoma: Call for a New Prognostic Model. JAMA Oncol. 2020.
5.Dudek AZ, Liu LC, Gupta S, et al. Phase Ib/II Clinical Trial of Pembrolizumab With Bevacizumab for Metastatic Renal Cell Carcinoma: BTCRC-GU14-003. J Clin Oncol. 2020 Apr 10;38(11):1138-1145.
MCC号VOR20043701有效期2021-04-22，资料过期，视同作废。仅供专业人士个人学习参考。
目前在国内帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗/阿西替尼对转移性RCC治疗并没有获批上市。