达可替尼是一种口服、不可逆、泛HER家族二代小分子TKI，ARCHER1050全球、III期、随机对照临床研究已显示，与吉非替尼，达可替尼一线治疗可显著延长EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。但其对脑转移灶的疗效尚不确切。4月16日，通过检索日本科学技术信息集成系统（J-STAGE），发现一项发表于Intern Med 杂志上的病例报告介绍了一例EGFR突变阳性NSCLC老年患者使用达可替尼治疗多发性脑转移灶方面的经验。该病例报告表明，达可替尼对于肺癌脑转移患者或是一种有效的治疗选择。
病例简介
该患者是一位67岁的老年女性，在2015年10月被诊断为IV期、EGFR突变NSCLC。患者一线使用阿法替尼治疗约一年。2016年11月，核磁共振成像（MRI）检查显示有多发脑转移灶。2016年12月进行了全脑照射（WBI）之后病灶消失。随后，患者使用了多种细胞毒性化疗药物，并使用多西他赛联合雷莫芦单抗作为五线治疗方案，进行了八个周期的治疗。
图1 脑MRI显示达可替尼对脑转移性病灶有显著疗效
2019年7月，MRI显示患者存在进行性脑转移灶（图1A），但该患者没有出现脑转移相关的临床症状，ECOG-PS评分为0，患者接受了达可替尼（起始剂量45 mg）作为六线治疗，由于腹泻反应，药物剂量在两周内两次减量，最终降至15 mg。在15 mg治疗剂量下，患者腹泻症状减轻，持续接受治疗。经过2个月治疗后，MRI几乎检测不到所有脑部病变（图2B），且颅外其他脏器均未转移。可见达可替尼可有效控制肺癌颅内和颅外的病灶。目前，该患者已接受达可替尼治疗5个月。
讨论
该病例报告首次介绍了达可替尼对EGFR阳性NSCLC患者脑转移病灶的疗效。在ARCHER 1050 III期临床研究中，与吉非替尼相比，达可替尼作为一线治疗可显著改善EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的PFS[1-2]。由于该研究排除了脑转移患者，因此达可替尼治疗中枢神经系统（CNS）转移的疗效尚不清楚。但值得注意的是，在ARCHER 1050研究中，达可替尼组的耐药患者只有1例发生了脑转移，而吉非替尼组11例患者发生脑转移。
给予雄性Long-Evans大鼠单次口服 [14C]放射性标记的达可替尼（4.98 mg/kg）后，可检测到达可替尼衍生的放射性[14C]持续48小时，并可穿过血脑屏障、脑组织和脑脊液（辉瑞公司提供的未发表结果/研究者手册）。此外，在患者来源的胶质母细胞瘤异种移植模型中，达可替尼也显示出抑制肿瘤生长的作用[3]。这些数据表明，达可替尼在小鼠和大鼠中具较好的血脑屏障通透性。一小部分胶质母细胞瘤患者使用达可替尼，尽管疗效有限，但仍可看到显著的获益[4]。因此，证据表明达可替尼可能对治疗人的脑转移病变有效。
在本例中，即使早期达可替尼的剂量减少到15 mg，但仍表现出显著的抗肿瘤作用。由于进行过WBI治疗的脑转移患者药物治疗相对困难，假设患者之前的WBI对血脑屏障有损伤[5]，而分子量较小（469.94道尔顿）的达可替尼则可能很容易穿过血脑屏障[6]。
因此，对于晚期脑转移NSCLC患者，达可替尼或是一种可行的治疗策略。期待未来更多的数据证实达可替尼在广泛脑转移患者中的疗效。
参考文献
1. Wu YL, Cheng Y, Zhou X. Dacomitinib versus gefitinib as first line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 18: 1454-1466, 2017.
2. Mok TS, Cheng Y, Zhou X. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR Activating Mutations. J Clin Oncol 36: 2244-2250, 2018.
3. Zahonero C, Aguilera P, Ramírez-Castillejo C. Preclinical Test of Dacomitinib, an Irreversible EGFR Inhibitor, Confirms Its Effec tiveness for Glioblastoma. Mol Cancer Ther 14: 1548-58, 2015.
4. Sepúlveda-Sánchez JM, Vaz MÁ, Balañá C. Phase II trial of da comitinib, a pan-human EGFR tyrosine kinase inhibitor, in recur rent glioblastoma patients with EGFR amplification. Neuro Oncol 19: 1522-1531, 2017.
5. Van Vulpen M, Kal HB, Taphoorn MJ. Changes in blood-brain barrier permeability induced by radiotherapy: implications for timing of chemotherapy?. Oncol Rep 9: 683-8, 2002.
6. Fidler IJ, Yano S, Zhang RD. The seed and soil hypothesis: vascularization and brain metastases. Lancet Oncol 3: 53-7, 2002.
END