前言
原发性肝癌是全世界发病率高、致死率高的恶性肿瘤之一。2018年全球恶性肿瘤流行情况显示，肝癌发病率居第6位，死亡率居第4位，总体5年生存率仅为18%。肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要病理类型（占75％~85％）。我国是肝癌大国，根据国家癌症中心2019年最新发布的数据显示， HCC发病率在我国恶性肿瘤中位居第4位，死亡率位居第2位。手术切除是HCC的主要根治性治疗手段。然而，鉴于患者就诊时病期晚、肝功能差、一般情况差等原因，85%以上的患者无法接受根治手术。对于无法手术或拒绝手术的患者，可选择放疗、射频消融（RFA）、肝动脉栓塞化疗（TACE）以及全身治疗等方法。
随着放疗技术发展的日新月异，放疗治疗HCC的安全性和有效性已经得到了广泛证实。本文特别邀请北京大学肿瘤医院王维虎教授，从小肝癌的根治性放疗、放疗联合肝动脉栓塞化疗、术后放疗及HCC合并瘤栓放疗四方面，带您认识放疗在HCC治疗中的作用。
01 小肝癌的根治性放疗
对于不能手术的直径≤5cm的小肝癌患者，RFA是最常用的根治性治疗手段，局部控制率可达70~90%；但存在一定局限性，在肿瘤位于肝包膜下或肿瘤邻近大血管等情况下，RFA治疗后可能存在残留病灶。故体部立体定向放疗（SBRT）已成为小肝癌的根治性治疗选择。
2016年，Wahl等人回顾分析了224例不能手术且无远处转移的HCC患者的局部治疗情况，其中161例患者接受RFA治疗，63例接受SBRT治疗。两组的肿瘤数目、大小及位置相近，但SBRT组的Child-Pugh分级更差（P=0.003）、AFP更高（P=0.04）、更多病人之前接受了其它治疗（P=0.001）。结果显示，SBRT和RFA的2年局控率分别为83.6%和80.2%，3级以上急性毒副反应的发生率分别为5%和11%。随着肿瘤直径增加，RFA的局部控制率明显下降（P=0.006）；肿瘤直径≥2cm的患者，SBRT治疗的局部控制率优于RFA（P=0.025）。
2018年，《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）杂志发表了美国国家癌症数据库2004年至2013年、接受SBRT或RFA治疗的、Ⅰ~Ⅱ期不可手术HCC患者的长期生存数据，结果显示，RFA与SBRT的5年总生存（OS）率分别为29.8%和19.3%（P<0.001）。但其中多数患者接受的放疗剂量低于50 Gy，可能影响了SBRT的疗效。其后，Chen Hu等人重新评估了该数据库，提出利用观察性研究数据进行疗效比较时，需要考虑到选择性偏倚对研究结果的影响；他们利用逆向选择概率加权法校正倾向性评分分析中的选择性偏倚后，结果显示，SBRT与RFA治疗的总生存率无明显差异（P=0.57）。两种治疗手段对不可手术的Ⅰ~Ⅱ期HCC患者的疗效相似，该结果在2019年ASTRO会议中发布。
2019年，发表在《放射治疗和肿瘤学》（Radiother Oncol）杂志的一项荟萃分析中，纳入了32项研究—共1950例HCC患者，进而对SBRT治疗的临床可行性及疗效进行了分析。其中85%为回顾性研究，82.3%患者为Child-PughA级，中位肿瘤大小3.3 cm （1.6~8.6 cm)，中位2 Gy的等效剂量83.3 Gy。SBRT治疗的1、2、3年局部控制率分别为85.7%、83.6%、83.9%，3级以上消化系统和肝脏毒性低于5%。
由此可见，对于不能手术的小肝癌，SBRT治疗是安全有效的（如图1和图2），但仍需大样本前瞻性研究进一步证实，最佳放疗剂量及分割方式仍在探索中。
图1 图2
注：北京大学肿瘤医院不可手术的HCC患者，采用SBRT治疗，处方剂量为50 Gy/5 f。图1为2018年1月治疗前的肝脏MRI图像，图2为2018年10月（即放疗后9月）复查的肝脏MRI图像，病灶达到CR（肿瘤完全消失）。
02 放疗联合肝动脉栓塞化疗
TACE是无法手术的、中晚期HCC的有效局部治疗方法之一，但由于HCC有肝动脉与门静脉双重血供，而TACE只对肝动脉供血部分肿瘤有效，故门静脉供血部分肿瘤可能仍有残留；此外，由于栓塞不彻底或肿瘤侧支循环建立等原因，TACE很难使肿瘤完全缺血坏死。已有回顾性研究提示，对于TACE栓塞不完全的HCC患者联合放疗可改善生存。
2015年，《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncol）发表了一项纳入25项临床研究（11项为小样本随机对照研究）、共2577例HCC患者的荟萃分析，比较了TACE联合放疗与单纯TACE治疗的疗效。结果显示，放疗联合TACE较单纯TACE治疗明显延长了中位生存（22.7个月对13.5个月，P<0.001）和5年生存（OR=3.98，95%CI 1.89～8.51）。放疗联合TACE治疗较单纯TACE治疗的完全缓解率和部分缓解率明显提高。在治疗毒性方面，放疗联合TACE治疗增加了胃肠道溃疡、谷丙转氨酶升高和胆红素升高的发生率，而发热、血小板减低、恶心呕吐、食管炎及胃十二指肠炎的发生率并没有明显增加。亚组分析显示，无论是否合并门脉瘤栓，放疗联合TACE治疗的1年、2年、3年生存均显著优于单纯TACE治疗。该研究显示，对于中晚期肝癌患者，无论是否合并门脉瘤栓，采用TACE联合放疗的综合治疗较单纯TACE治疗可提高疗效。
2019年发表在《肿瘤外科学》（Surg Oncol）杂志的一项回顾性研究显示，TACE联合SBRT与单纯TACE治疗相比，3年OS（P=0.003)和3年无病生存（PFS）（P=0.012)显著提高。多因素分析提示，联合治疗是改善OS和PFS的独立预后因素。严重的治疗毒性反应在两种治疗方式中并不常见。
局部放疗联合TACE治疗可提高中晚期肝癌治疗的有效率并改善生存，但同时增加了肝功能损伤的风险。因此，在放疗前需进行肝功能评价，必要时给予有效的抗病毒及保肝治疗，并选择恰当的放疗剂量及放疗技术。
03 肝癌术后放疗
由于部分HCC的病灶邻近或累及肝门区大血管，手术切缘难以实现足够的安全边界，甚至出现切缘阳性，导致预后欠佳。此外，肝癌术后病理证实微血管受侵的比例高达15～57%，也是重要的预后不良因素。肝癌术后复发率高达70%，对于切缘安全边界不足以及微血管受侵的高危患者，目前仍无公认的辅助治疗手段，术后放疗的价值仍值得探索。
2015年，王维虎等首次报道了HCC窄切缘术后调强放疗的研究结果，该回顾性研究共纳入181例HCC患者，中位放疗剂量为56 Gy。其中，窄切缘手术联合术后放疗（A组）33例，单纯窄切缘手术（B组）83例，宽切缘根治手术（C组）65例（窄切缘定义为切缘<1 cm，宽切缘定义为切缘≥1 cm）。结果显示，A组、B组和C组的3年总生存率分别为89.1%、67.7%和86.0%，3年无病生存率分别为64.2%、52.2%和60.1%。在生存方面，窄切缘手术联合术后放疗的总生存（P=0.957）及无病生存（P=0.972）与宽切缘根治手术无明显差异，窄切缘手术联合术后放疗的总生存（P=0.009）及无病生存（P=0.038）较单纯窄切缘手术显著提高。在治疗毒性方面，窄切缘手术联合术后放疗的3级毒性反应发生率为12.1%，未出现4级及以上毒性反应。
该团队于2019年ASTRO会议中报道的一项研究纳入了234例HCC患者，再次对比了单纯窄切缘手术及窄切缘手术联合术后放疗的疗效。结果显示，HCC窄切缘手术联合术后放疗较单纯窄切缘手术降低了肝内复发率（P=0.009），倾向评分配比结果提示术后放疗显著改善无病生存（P=0.0076）。
此外，该团队进行了一项HCC合并微血管受侵术后放疗的研究，纳入了136例接受根治性肝切除术且术后病理证实为微血管受侵的HCC患者，44例接受术后放疗，42例接受术后TACE治疗，50例接受营养支持等保守治疗，结果显示，术后放疗较TACE治疗及保守治疗可明显延长无复发生存（RFS）及总生存。
目前研究结果初步显示，对于切缘安全边界不足或者伴有微血管受侵的高危HCC患者，术后放疗可能改善生存。
04 HCC合并瘤栓放疗
HCC易合并静脉瘤栓，常见类型包括门脉瘤栓（PVTT）及下腔静脉瘤栓（IVCTT）。合并静脉瘤栓的患者预后差，放疗、TACE及靶向等治疗手段均可应用，但最佳联合治疗方案仍存在很大争议。
以往的一项荟萃分析对比了不同放疗方式对PVTT的疗效，纳入了2513例HCC患者。结果显示，三维适形放疗（3D-CRT）、选择性内放射治疗（SIRT）和SBRT治疗的有效率分别为51.3%、33.3%和70.7%（P<0.05），1年OS分别为43.8%、46.5%和48.5%（P=0.635），提示不同放疗方式对PVTT治疗的有效率虽有差异，但总生存相似。
2019年，J Clin Oncol杂志发表了一项多中心随机对照研究，纳入了164例合并可切除的门脉主干或左右支瘤栓的HCC患者，术前放疗组和单纯手术组各82例，术前放疗处方剂量为18 Gy/6次。术前放疗和单纯手术的2年OS率分别为27.4%和9.4% (P<0.001)，2年DFS率分别为13.3%和3.3% (P=0.009)。两组的手术相关并发症发生率和死亡率相似。
2019年发表在Radiother Oncol杂志的一项随机对照研究纳入了52例合并PVTT的HCC患者，所有患者接受了肝脏部分切除术，术后随机进入辅助放疗组和对照组，辅助放疗剂量为50 Gy/25 f。辅助放疗组的6个月、12个月和24个月的无病生存（DFS）率分别为57.6%、15.3%和7.7%，对照组分别为19.2%、3.8%和0%（P=0.001）。辅助放疗组的1年、2年和3年OS率分别为76.9%、19.2%和11.5%，对照组分别为26.9%、11.5%和0%（P=0.005）。未观察到治疗相关死亡或严重不良反应。
2019年，Radiother Oncol杂志发表的另一项研究来自韩国，纳入了639例、合并瘤栓、接受TACE联合放疗作为一线治疗的HCC患者，其中26.4%的患者已有肝外转移。根据Child-Pugh分级、有无肝外转移和肝内病变负荷分为极低、低、中和高风险组。结果显示，各组的中位生存期分别为84.8个月、14.7个月、10.3个月和5.7个月（P<0.001）。放疗后3月内的3级以上肝功能异常、胆红素升高、胃肠道出血的发生率分别是8.1%、1.5%、1.6%。研究提示，对于合并瘤栓的HCC患者，TACE联合放疗作为一线治疗是安全有效的。
2019年，北京大学肿瘤医院分析了63例合并瘤栓的HCC患者，在放疗及TACE治疗的基础上联合或不联合索拉非尼治疗。结果显示，联合治疗显著提高了PFS（P=0.044），但并未改善OS（P=0.094）。在不良反应方面，联合索拉非尼治疗仅增加了1～2级皮肤反应、手足综合征、腹泻及脱发的发生率。
综合目前的各项研究，放疗是合并瘤栓的HCC患者的重要治疗手段，但最佳的联合治疗方式仍待探索。
总结
随着临床的不断实践和研究证据的不断积累，放疗在HCC治疗中的价值得到了越来越多的认可，越来越多的患者接受放疗并因此而提高疗效。目前的研究证据显示：不能手术小肝癌，SBRT是根治性治疗选择之一；对于接受窄切缘手术或合并微血管受侵的肝癌术后患者，术后放疗可达到与根治手术相似的疗效；对于中晚期肝癌，包括合并瘤栓的患者，采用包括放疗在内的综合治疗可显著延长生存。但目前的研究数据多来自回顾性研究，仍需要大样本前瞻性研究提供更多的证据支持。此外，HCC放疗联合靶向治疗或免疫治疗的临床研究正在如火如荼开展中，我们期待更新更好的研究结果。
撰稿 | 刘洋（唐山工人医院）王晓航 王洪智 朱向高 王维虎（北京大学肿瘤医院）
实习编辑 | 周思 （中国医学论坛报）
编辑 | 郝冉 （中国医学论坛报）
THE
END
专家简介
王维虎 教授
北京大学肿瘤医院 放疗科主任 博士后导师
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会肝癌专业委员会
主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会
副主任委员
北京医学会肿瘤放射治疗学分会 副主任委员
北京医学会肿瘤放射治疗学分会 肝癌放疗学组组长
获中华医学科技二等奖、北京市科学技术三等奖
主编《消化系统肿瘤放疗规范和靶区定义》
主编《消化系统肿瘤放疗规范和靶区定义》