洋地黄已有200多年的历史，但近年来洋地黄类药物的临床使用率逐渐降低。那么，在心衰患者中，到底应该如何应用洋地黄类药物？在前段时间召开的第五届冠心病学科交叉暨介入治疗大会（CMIT2019）上，中日友好医院任景怡教授对此进行了阐述。
医脉通整理报道，未经授权请勿转载。
洋地黄药物的作用机制
洋地黄类药物的主要作用机制是正性肌力效应，地高辛抑制心肌细胞的Na-K-ATP酶，细胞内钠增加，钠-钙交换减少，细胞内钙外流相应减少，钙浓度增加，最终改善单个心肌细胞的收缩性能以及左心室的整体收缩功能。另外，洋地黄类药物还具有一定的神经内分泌效应和电生理效应。
图1 洋地黄类药物的作用机制
洋地黄类药物的循证历程
观察性研究显示，从2005年到2014年洋地黄的临床应用率逐渐下降。任教授表示，这或与以下两点相关：目前尚不明确在指南导向药物治疗（GDMT）基础上加用地高辛的疗效如何；地高辛相关研究的结果并不一致，甚至有些研究显示地高辛有增加死亡率的风险。下面一起看看洋地黄的循证证据。
1.早期小规模RCT研究：间接支持地高辛在当代抗HFrEF治疗中有效
在应用早期，部分小规模随机对照试验显示，地高辛在改善心衰患者的临床症状、生存质量和运动耐量的同时，还可降低心衰住院率，但不提高生存率。然而，这些研究未将目前所应用的β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、器械治疗（ICD/CRT）等纳入基础研究。因此，只能间接支持地高辛在当代抗HFrEF治疗中有效。
2. PROVED、RADIANCE和OPTIMIZE-HF研究：地高辛可缓解心衰症状
PROVED和RADIANCE研究均在稳定性心衰患者中评估了停用地高辛的影响。这两项研究结果均显示，停药后患者的最大运动耐量下降，治疗失败率增加，射血分数降低，体重增加，症状加重，生存质量下降；表明停用地高辛后心衰患者的结局恶化。
今年，JACC发表的OPTIMIZE-HF注册研究显示，停用地高辛，HFrEF患者的心衰再入院和全因再入院风险、心衰再入院及全因死亡的复合终点风险均显著升高。该研究提示，在临床上可能过早地“放弃”了地高辛，毕竟尚未完全明确其在HFrEF患者中的疗效价值。
图2 地高辛停药结果的Kaplan-Meier曲线
3.DIG研究及后续相关分析：地高辛可降低心衰入院风险
DIG随机、双盲研究旨在评估长期服用地高辛对心衰患者死亡率和病死率的影响。该研究共纳入了6800例 LVEF≤45%的心衰患者，并随机分为地高辛组和安慰剂组。平均随访37个月显示，地高辛不降低总死亡率，但可明显降低总住院率和因心衰恶化所导致的住院率（P＜0.001），因心衰恶化导致的死亡率亦有降低趋势（P=0.06）。
DIG研究的预设亚组分析显示，地高辛在高危心衰患者中获益更大。
DIG试验的事后分析将患者按血清地高辛浓度（SDC）分层后发现，SDC在0.5~0.9 μg/L时，心衰患者的死亡率、全因入院、因心衰入院风险降低，表明患者的预后与血药浓度密切相关。
DIG辅助试验显示，在LVEF>45%的心衰患者中，未发现地高辛可以改善住院率和死亡率。
4.Meta分析显示，地高辛与房颤或心衰患者的死亡率相关
2015年，Eur Heart J发表的Meta分析回顾了19项研究，共326426例房颤和心衰患者。研究显示，在房颤患者中，地高辛增加死亡率29%；心衰患者中，地高辛增加死亡率14%。该研究发布后，部分学者质疑地高辛或影响房颤和心衰患者的预后。但该Meta分析入选的研究少，且或存在选择偏倚。
紧随其后，BMJ发表的系统性回顾和Meta分析对52项研究进行了系统性回顾（621845例），对75项研究进行了Meta分析（4006210人随访年）。研究显示，长期使用地高辛对死亡的影响是中性的，但可降低住院风险。
此外，2019年DIG试验的进一步分析表明，既往使用地高辛的患者死亡率和心衰住院率更高；处方地高辛是疾病严重程度和预后较差的指标；为观察性研究中存在处方偏倚提供证据，且不能被统计方法校正，再次强调了RCT研究的重要性。
5. DIGIT-HF试验
DIGIT-HF随机、双盲、对照试验旨在探讨地高辛对HFrEF患者预后的改善作用。研究的纳入标准为LVEF≤40%的NYHA心功能III-IV级或LVEF≤30%的NYHA心功能II级的心衰患者。主要终点为全因死亡、心衰恶化再住院，次要终点为心血管死亡、心衰死亡、非心血管死亡、心肌梗死、卒中、心血管再住院、全因再住院、ICD/CRT植入、起搏器植入、心源性猝死、NYHA心功能分级变化。研究尚在进行中，我们拭目以待。
洋地黄类药物的应用
1.《2018年中国心衰指南》推荐
对于洋地黄类药物，《2018年中国心衰指南》仍维持Ⅱa类推荐。
HFrEF
应用利尿剂、ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，仍持续有症状的HFrEF患者，可考虑应用地高辛（Ⅱa, B）；
心衰合并房颤控制心室率
NYHAⅠ-Ⅲ级的患者，若应用β受体阻滞剂效果不佳、不能耐受或存在禁忌时，可考虑应用地高辛（Ⅱa，B）；NYHA IV级的患者可考虑静脉应用洋地黄类药物（Ⅱa，B）；急性心衰合并房颤的患者（心室率>110次/分）可首选使用静脉洋地黄类药物（Ⅱa，C）。
2.洋地黄类药物的剂量
洋地黄类药物的应用剂量，如表1所示。但年龄、分布容积改变、低白蛋白血症引起的蛋白结合减少、肾功能下降，合用药物（表2）等可影响地高辛血药浓度，在使用时应监测血药浓度，以防发生洋地黄类药物中毒。
表1 洋地黄类药物的剂量
表2 地高辛与其他药物的相互作用
结语
1.虽然较多证据表明洋地黄类药物可以改善HFrEF患者的临床情况，但该药的应用仍有争议，且近10年来的临床应用逐渐减少。
2.随机试验表明，地高辛可改善临床症状、生存质量和运动耐量，同时降低心衰住院率，但不能提高生存率。
3. 不建议大多数HFrEF患者常规使用地高辛，在应用GDMT后仍有症状的患者可以考虑应用。高危患者基础血压偏低，可考虑早期应用；已应用地高辛者不宜轻易停用。
4. 由于地高辛在HFrEF患者中应用的证据有限，因此谨慎选择患者和使用正确剂量尤为重要。