决奈达隆是胺碘酮的脱碘衍生物，一种新型Ⅲ类抗心律失常药物，具有多种离子通道抑制作用。该药于2009年先后在美国和欧洲获批上市，用于阵发性或持续性心房颤动（AF）或心房扑动（AFL）患者。近年来的多项临床研究引发了对该药安全性和有效性的讨论。关于决奈达隆安全性和有效性的新的上市后研究已经完成，Europace发表的一篇综述总结了最近的真实世界和荟萃分析结果，包括有效性、肝脏安全性、阵发性和持续性房颤患者的死亡风险，以及决奈达隆和口服抗凝药的相互作用等。
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有效性数据
ATHENA试验显示了阵发性或持续性房颤患者使用决奈达隆的疗效和安全性，进一步的试验讨论了该药在心力衰竭和永久性房颤患者中的安全性。EURIDIS、ADONIS、ERATO和ATHENA试验在房颤患者中比较了决奈达隆和安慰剂的效果，DIONYSOS试验比较了决奈达隆和胺碘酮。上述一系列试验完成后，2009年决奈达隆获得了欧盟的批准用于房颤治疗。ATHENA试验显示，在阵发性或持续性房颤患者中，决奈达隆与安慰剂相比显著降低了心血管住院或全因死亡风险（HR 0.76, 95%CI 0.69–0.84; P < 0.001）。ADONIS和EURIDIS试验显示了决奈达隆维持窦性心律的疗效。前瞻性、开放标签的IMPULS研究显示决奈达隆治疗12个月后，患者生活质量显著改善。
图1. 决奈达隆关键里程碑的时间表
备注：AF，房颤；HF，心力衰竭；RWE，真实世界的证据。
在安慰剂对照试验和真实世界研究中，决奈达隆均能有效降低房颤负担和心血管住院率。与其他抗心律失常药物相比，决奈达隆的室性心律失常风险较低，这一点对于中危患者非常重要，例如患有高血压心脏病或缺血性心脏病的患者。
安全性数据
ANDROMEDA研究表明，决奈达隆在近期失代偿性严重心力衰竭患者中并不安全，PALLAS试验对永久性房颤患者提出了安全性担忧。基于这些研究，欧盟将永久性房颤和症状性心衰列为决奈达隆的禁忌证。鉴于决奈达隆对肝功能的潜在影响，欧洲药品管理局（EMA）发出警示，要求开始治疗的前6个月每月监测肝功能，其后减少频率。此外，对于决奈达隆和直接口服抗凝药（DOAC）之间的潜在药物相互作用也存在担忧。
近年来，对决奈达隆和其他抗心律失常药物进行了一些真实世界研究和荟萃分析，进一步评估了决奈达隆的安全性。
一项对59项研究、21 305名参与者进行的汇总分析显示，胺碘酮、决奈达隆、氟卡尼和索他洛尔等抗心律失常药物均能有效预防房颤复发。除了索他洛尔，其他III类抗心律失常药物的死亡率与安慰剂相比无显著差异。在阵发性或持续性房颤的试验中，决奈达隆未显示任何与其使用相关的死亡率增加的信号。
最近一项瑞典的登记研究纳入了30万房颤患者，发现在抗心律失常药物中决奈达隆的全因死亡率较低。但是，应谨慎解释这一结果，因为该研究的一个重要局限在于适应证，临床医生根据可获得的信息进行了药物选择。
在随机对照试验中，决奈达隆具有较低的致心律失常作用。在ATHENA试验中，决奈达隆组室性心律失常的发生率与安慰剂组相当。DAFNE、EURIDIS、ADONIS、ERATO、ANDROMEDA和DIONYSOS试验均没有决奈达隆导致尖端扭转型室速的报道。一项荟萃分析显示，在抗心律失常药物与安慰剂比较的RCT中，决奈达隆与较低的心律失常发生率相关，包括心动过缓。
最近对德国IQVIA数据库进行的回顾性分析纳入了3498例接受决奈达隆首剂处方的患者和17 724例接受其他抗心律失常药物（胺碘酮，氟卡尼特，普罗帕酮或索他洛尔）首剂处方的患者。研究发现，与其他药物相比，决奈达隆可降低房颤患者心肌梗死和卒中的风险。决奈达隆降低卒中风险的最可能机制是通过抑制房颤和降低心室率。在猪模型中，决奈达隆已被证明可以防止左心室微血管血流改变，并减少心肌梗死面积。
药物相互作用
1.决奈达隆和DOAC的相互作用
理论上，决奈达隆是P-gp抑制剂，与直接口服抗凝药（DOAC）同时使用可能导致DOAC浓度升高，从而增加出血的风险。
（1）阿哌沙班
相关数据很少，观察性研究显示，决奈达隆与标准剂量阿哌沙班同时使用是安全的，与决奈达隆+华法林相比，无更多出血事件发生（HR 0.66；P = 0.121）。总体而言，用决奈达隆+华法林或决奈达隆+阿哌沙班治疗的房颤患者大出血事件很少。
（2）达比加群
一项研究显示，决奈达隆与达比加群同时使用时，达比加群的血浆浓度增加了1.7倍。EMA目前禁止这两种药物同时使用。而最近一项真实世界研究显示，决奈达隆400 mg和达比加群110 mg合用时，达比加群的中位血浆浓度与单用达比加群150 mg时相似。
（3）艾多沙班
ENGAGE-AF研究中，艾多沙班与决奈达隆的潜在相互作用是中等的。与决奈达隆同时使用时，艾多沙班剂量减半（30 mg qd）。研究显示，同时用药时艾多沙班的24小时血药浓度增加158％，而胺碘酮使艾多沙班24小时血药浓度降低26％。研究提示，两种药物同时使用如果不降低艾多沙班剂量，患者出血风险可能增加。
（4）利伐沙班
由于缺乏PK/PD数据，尚无关于将决奈达隆与利伐沙班同时使用的具体建议。最近的一项对23例阵发性房颤患者的研究表明，同时使用决奈达隆和利伐沙班并没有显著的不良事件。
2.地高辛与决奈达隆的相互作用
决奈达隆和地高辛之间存在药物代谢动力学（PK）相互作用。决奈达隆是一种P-gp抑制剂，可减少地高辛在肾脏的排泄，将其血清浓度增加至毒性水平。病例报告显示，无冠状动脉疾病的心动过速性心肌病患者合用胺碘酮和洋地黄，发生了尖端扭转型室速。PK/药物效应动力学（PD）数据和动物实验数据表明，决奈达隆和洋地黄合用可能有害，应避免联合用药。
肝脏安全性数据
目前，FDA和EMA监测决奈达隆使用相关的潜在肝毒性的策略存在很大差异，后者对决奈达隆治疗患者的肝功能检查（LFT）限制更为严格。最近的实验数据表明，决奈达隆和胺碘酮引起肝毒性的机制相似，而且决奈达隆的亲脂性更低，因此只有特定的患者可能会达到足够高的决奈达隆肝浓度，进而导致肝细胞损伤。
图2. EMA对胺碘酮和决奈达隆的LFT规定的差异
备注：EMA，欧洲药品管理局；LFT，肝功能检查。
数据表明，与决奈达隆相关的肝脏事件发生率与其他抗心律失常药物相当或者更低，EMA关于肝功能检测的建议并未反映全部数据。
总结
•最近的真实世界研究和上市后研究显示，决奈达隆用于房颤治疗是安全有效的。
•几项真实世界研究显示，决奈达隆的肝脏安全性与其他抗心律失常药物相似，而其致心律失常风险低于其他药物。房颤人群中发现的肝酶升高可能是合并症和多种药物联用。
•决奈达隆和阿哌沙班或艾多沙班同时使用，没有显著的安全风险。
•应避免地高辛与决奈达隆同时使用。
文献索引：Giuseppe Boriani, Carina Blomström-Lundqvist, Stefan H. Hohnloser, et al. Safety and Efficacy of Dronedarone From Clinical Trials to Real-world Evidence: Implications for Its Use in Atrial Fibrillation. Europace. 2019; 21(12): 1764-1775.