作者｜陆军军医大学西南医院 西南大学附属公卫医院 王宇明
2016年，世界卫生组织（WHO）提出“到2030年消除病毒性肝炎这一严重公共卫生威胁”的目标，这对作为乙肝大国的我国来说，是一项严峻挑战。欲实现这一目标，除了积极管理当前已有的存量患者外，减少新发乙型肝炎病毒（HBV）感染也是不容忽视的方面。母婴传播是我国慢性HBV感染的主要原因，据一项基于全国人口的横断面调查，我国育龄女性的HBV表面抗原（HBsAg）阳性率高达6%，而如果不采取任何措施，HBV阳性母亲所生新生儿70%~90%会感染HBV。即使采用疫苗+乙型肝炎免疫球蛋白（HBIg）的常规方法，母婴传播仍然高达8%~20%。因此，加强育龄期患者的管理，减少母婴传播，是减少HBV新发感染的重要方面。对于育龄期女性HBV感染的治疗，富马酸替诺福韦酯（TDF）是当前国内外指南一致推荐的优选核苷（酸）类似物（NA），以下介绍了指南对育龄期HBV感染患者应用TDF的推荐及相应的循证研究数据，希望能对读者的临床实践有所助益。
依指南
国内外指南一致推荐育龄期女性应用TDF治疗，且不影响母乳喂养
中华医学会肝病学分会制定的《感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识》强调，育龄期女性无论是HBV携带者，还是慢性乙型肝炎（CHB）患者，甚至代偿期肝硬化，均可以正常妊娠，科学、规范管理是关键。对感染HBV的育龄期女性妊娠前、妊娠期及产后进行规范管理，可实现HBV母婴“零”传播。
首先，对于育龄期及准备妊娠女性，均应筛查HBsAg，如阳性则需进一步检测HBV DNA。对具有抗病毒治疗适应证的患者，需进行抗病毒治疗。TDF是国内外一致推荐用于育龄期HBV感染者的首选药物，各指南对其推荐如下。
2019年版中国CHB防治指南
1．对于妊娠前不适合应用聚乙二醇干扰素-α（Peg-IFN-α）或治疗失败者，可采用 TDF 抗病毒治疗。
2．对于妊娠期间首次诊断CHB的患者，其治疗适应证同普通CHB患者，可使用TDF进行抗病毒治疗。
3．抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，若正在服用TDF，建议继续妊娠；若正在服用恩替卡韦（ETV），可不终止妊娠，建议更换为TDF继续治疗；若正在接受干扰素-α治疗，建议向孕妇和家属充分告知风险，由其决定是否继续妊娠，若决定继续妊娠则要换用TDF 治疗。
4．血清HBV DNA高水平是母婴传播的高危因素，妊娠中后期如果HBV DNA定量＞2×105IU/ml，建议在与患者充分沟通及知情同意的基础上，于妊娠第24～28周开始抗病毒治疗，应用TDF或替比夫定（TBV）。
5．应用TDF治疗时，母乳喂养不是禁忌证。
2017年EASL CHB管理指南
1．对于伴有进展性肝纤维化或肝硬化的CHB妊娠妇女，建议使用TDF治疗（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。
2．对于已经接受NA治疗的孕妇，TDF治疗者应继续使用TDF，而ETV或其他NA治疗者则应转换为TDF治疗（循证等级Ⅱ-2，推荐等级1）。
3．在所有HBV DNA水平高载量（＞200 000 IU/ml）或HBsAg水平＞4 log10IU/ml的妊娠患者中，应从妊娠的第24~28周开始应用TDF进行抗病毒预防，并持续至分娩后12周（循证等级Ⅰ，推荐等级1）。
4．未经治疗的HBsAg阳性患者或接受了以TDF为基础的治疗方案进行治疗或预防的患者，母乳喂养均不禁忌（循证等级Ⅲ，推荐等级2）。
2018年AASLD指南：CHB的预防、诊断和治疗
1．推荐HBsAg阳性且HBV DNA>200 000 IU/ml的孕妇接受抗病毒治疗（拉米夫定、TBV或TDF），以降低围产期传播HBV的风险。
2．替诺福韦艾拉酚胺（TAF）在孕妇中的使用情况未进行过研究，抗逆转录病毒临床注册系统中亦缺乏孕妇使用的安全性数据。因此，孕妇应用TAF缺乏数据支持。
看证据
充足的循证医学证据证实TDF在育龄期患者中应用的有效性与安全性
众所周知，妊娠期女性的用药需极其谨慎，其直接关系到下一代的身心健康，而由于妊娠期妇女的生理、药理特殊性，及胎儿在整个孕期中对药物的敏感性，妊娠期用药安全性非常重要。对于这一时期女性HBV感染者的用药，应用结论比较肯定的药物，避免应用新药是领域内专家学者的共识。
国内外指南之所以一致推荐TDF作为育龄期CHB患者的首选用药，直接的原因就是长期以来，研究者积累了大量TDF妊娠安全性及母婴阻断的直接证据，为临床实践提供了充足的证据支持。截至目前，临床已经累积了5803例妊娠女性暴露于TDF的数据，有力地证实了TDF妊娠期应用的有效性与安全性。
TDF可快速降低妊娠妇女HBV DNA载量及HBV母婴传播率
2015年我国台湾研究者开展的一项前瞻性多中心研究纳入118例HBsAg和HBeAg阳性孕妇（HBV DNA≥7.5 log10IU/ml），分为TDF治疗组（n=62，于孕30~32周至产后1个月接受TDF治疗）和对照组（n=56，未使用治疗药物）。研究结果显示，TDF可快速降低HBV DNA，分娩时TDF组患者的HBV DNA水平明显低于对照组（P<0.0001）；在研究的主要终点方面，TDF治疗可显著降低婴儿出生后6个月的HBsAg阳性率（1.54%对10.71%，P=0.0481）。此外，研究还提示，TDF治疗可改善妊娠期间或产后早期母体丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平，与对照组相比，TDF组ALT水平高于正常上限2倍≥3个月的发生率较低（3.23%对14.29%，P=0.0455）、产后ALT升高的程度更小（P=0.007）、产后2个月时ALT超过正常上限5倍的发生率更低（1.64%对14.29%，P=0.0135）[1]。
另一项在伴有HBV DNA高载量（＞200 000 IU/ml）的HBV e抗原（HBeAg）阳性孕妇（n=200）中进行的随机对照研究显示，在孕30~32周至产后4周给予TDF治疗较安慰剂可显著降低新生儿HBV感染率（0 对7%，P=0.01），同时两组的安全性数据相似[2]。
TDF治疗对于母体及新生儿的安全性均良好
正如前文所述，对于育龄期妇女，尤其是妊娠患者，药物对于母体及胎儿的安全性尤为重要。2017年发表的一项系统性回顾分析通过搜索PubMed、EMBASE和Cochrane数据库，共纳入10项临床研究、733例妊娠期CHB患者，比较了孕中晚期女性应用TDF与对照组的母婴传播率和母亲、胎儿的安全性。研究结果显示，TDF在显著降低新生儿HBsAg阳性率77%的同时，不增加其他安全性事件风险，两组在肌酸肌酶（CK）升高率、血肌酐（Cr）升高率、ALT反跳率、剖宫产率和产后出血率方面均相似[3]。
美国妊娠登记研究则证实了TDF在胎儿致畸方面的安全性，这一研究旨在评估各类抗病毒药物对于胎儿潜在致畸风险的影响，研究者从1989年1月1日起更新至2019年7月31日，每年纳入全球范围1300~1700例，涉及服用52种品牌抗病毒药物的孕妇，登记并分析妊娠结果和胎儿出生缺陷率。截止2019年7月31日，研究共登记了5735例应用TDF的患者案例，分析结果显示，孕早（2.4%）、中/晚期（2.4%）暴露于TDF的出生缺陷率与正常人群（2.72%）相似。同为替诺福韦的前体药，TAF在妊娠人群中的数据在不断累积，从2019年美国妊娠登记研究更新的数据看，TAF在妊娠早期已积累了一定的病例数（233例），但是出生缺陷率较前有上升趋势，当前更新的数据为5.2%；而在妊娠中晚期，病例数仍不足100例。因此，总的来说，TAF在妊娠人群中的应用仍需进一步的研究数据支持。
另有研究观察了TDF对儿童生长发育的影响，我国台湾一项长达5年的随访研究（n=98）显示，慢乙肝孕妇孕后期（孕30~32周至产后1个月）使用TDF，对所生儿童的生长发育（骨密度等）和骨代谢指标（包括血钙、血磷、血清骨特异性碱性磷酸酶等）无明显影响[4]。
此外，对于服用TDF对母乳喂养的影响，目前指南已逐步认可TDF对母乳喂养的安全性，欧美及我国的最新指南均认为应用TDF治疗不影响母乳喂养。有报道显示，TDF治疗妇女乳汁中有一定浓度的TDF，但口服生物利用度有限，婴幼儿的血浆样本中未检测到TDF，提示TDF治疗对于母乳喂养的安全性[5]。
随着我国生育政策变化，“全面二孩”政策实施带来的生育高峰凸显了对HBV感染育龄期女性管理的重要性。在规范筛查的基础上，应用治疗效果及安全性肯定的药物是这一特殊人群CHB防治的关键。TDF作为高效、低耐药NA的代表药物之一，是国内外指南一致推荐的一线抗病毒药物。而对于育龄期女性患者，TDF基于其丰富的临床循证依据，在快速降低HBV DNA载量及HBV母婴传播率的同时，对母体和胎儿具有良好的安全性，成为指南推荐的首选治疗药物。