陆军特色医学中心大坪医院 兰春慧
兰春慧
副主任医师、副教授、博士生导师
陆军特色医学中心大坪医院消化科副主任
· 中华医学会消化病分会幽门螺杆菌学组委员
· 重庆市医学会消化分会幽门螺杆菌学组组长
· 中华医学会消化病分会青年协作组委员
· 中华医学会消化病分会微生态协作组委员
· 中华医学会消化病分会食管疾病协作组委员
· 重庆医学会消化内镜专委会副主任委员
· 重庆市中西医结合消化专委会副主任委员
· 重庆消化及内镜医师协会副会长
幽门螺杆菌（Hp）感染是多种胃肠道疾病包括消化性溃疡、慢性活动性胃炎、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤及胃腺癌的首要原因。据估计，全世界高达一半人口有Hp感染，其中中国约7亿。Hp的一线标准三联治疗药物包括质子泵抑制剂（PPI）、克拉霉素和阿莫西林。然而，Hp对抗菌药耐药的不断增加影响了上述方案治疗Hp的疗效，Hp根治率已显著下降。数据显示，全球Hp根治率已从95%降至80%，而我国从89%降至78%。
因此，最新的共识和指南强烈推荐在克拉霉素耐药率超过15%的国家和地区使用14天的四联方案治疗Hp感染。其中就包括中国，我国克拉霉素的耐药率约达20%~50%，甲硝唑耐药率约达58%~100%，左氧氟沙星的耐药率约达20%~45%。根据最新的中国Hp感染和控制第5版共识，含铋剂的四联方案被推荐为Hp感染一线治疗方案。不过，这一方案也有不足之处，如铋剂的不良反应、依从性不佳、克拉霉素和甲硝唑耐药率高、以及较高的治疗费用。
为了应对上述问题，PPI-阿莫西林二联方案再次被提上日程。20世纪80年代就进行过奥美拉唑-阿莫西林双药方案的探索，但Hp根除率仅为55%~62%。近年，研究者对二联方案的药物剂量和给药频率进行了改良，获得了较高的Hp根治率。本文分享陆军军医大学大坪医院兰春慧副教授等发表的有关中国大陆人群双联高剂量根治Hp方案的研究，并讨论这一方案的临床优势。
研究设计
2017年1月至12月，兰春慧副教授团队在陆军军医大学大坪医院筛选并纳入了232例18~65岁胃镜确诊胃炎且Hp阳性的患者，患者既往未接受过Hp根治治疗。患者以1∶1随机分配给予14天改良二联方案（艾司奥美拉唑20 mg qid+阿莫西林750 mg qid）或含铋剂四联方案（艾司奥美拉唑20 mg+枸橼酸铋钾1 g+阿莫西林1 g+克拉霉素500 mg，bid）。
在14天治疗期间，所有患者被要求记录治疗依从性和不良反应，治疗后4~6周随访确认Hp根治的疗效。研究的主要终点为Hp根除率，次要终点包括治疗依从性、不良反应、治疗费用。研究中还进行了CYP2C19、IL-1B 511和Hp VacA基因型和抗生素耐药性测定。
主要结果
分析显示，两种治疗方案组患者基线特征大多数无显著差异，仅改良二联治疗组既往饮酒比例显著较高（35.3%对22.4%）。研究者对Hp根除率分别进行了意向治疗（ITT）、基于方案治疗（PP）和改良意向治疗（MITT）分析。
ITT分析显示，改良二联治疗组和含铋剂四联治疗组的Hp根除率分别为87.9%和89.7%；PP分析显示，两组Hp根除率分别为91.1%和91.2%；MITT分析显示，两组Hp根除率分别为91.1%和90.4%。组间均无显著差异。
表 Hp根治率分析结果
基因型多态性分析显示，CYP2C19（慢代谢、中间代谢、快代谢、强代谢）、IL-1B-511（TT、C/C和C/T）和Hp VacA（m1链和m2链）多态性对Hp根除率无显著影响。但同时也发现，改良二联治疗组的高剂量和服药频率似乎减轻了CYP2C19和IL-1B-511基因型对治疗转归的影响，该组不同基因型的根除率更为接近，而含铋剂四联方案组则有更大差别（表2）。
表2 改良二联治疗组减轻了CYP2C19和IL-1B-511基因型对治疗转归的影响
抗生素耐药性分析显示（表3），研究总体耐药率为：克拉霉素29.7%、阿莫西林0、左氧氟沙星39.7%、呋喃唑酮0、四环素0、甲硝唑96.6%。改良二联治疗组克拉霉素耐药、克拉霉素/甲硝唑双重耐药、克拉霉素/左氧氟沙星双重耐药、克拉霉素/甲硝唑/左氧氟沙星三重耐药率均较含铋剂四联方案显著更高。不过，研究未观察到抗生素耐药率的差异对两组Hp根除率产生影响。
表3 抗生素耐药率分析
研究中观察到的不良反应主要包括恶心、腹泻、头晕、味觉改变、皮疹、黑舌、黑便等。不良反应发生时间很短，治疗结束后消失。分析表明，改良二联治疗组的不良反应发生率较含铋剂四联治疗组显著较低（6.3%对22.8%，P＜0.001）；特别是，后者的味觉改变为12.3%，而改良二联治疗为0。含铋剂四联治疗组有2例患者因严重皮疹和味觉改变退出治疗，而改良二联治疗组无人退出研究。
此外，治疗费用分析显示，改良二联治疗组治疗费用为113.6美元，较含铋剂四联治疗组（130.1美元）花费更少。
研究解析
兰春慧副教授等进行的这项开放标签、随机对照临床试验是在中国大陆患者中进行的第一项比较14天改良二联治疗与含铋剂四联治疗疗效、不良反应、患者依从性和治疗费用的研究。
该研究的主要发现为：改良二联治疗与一线含铋剂四联治疗在治疗中国患者Hp感染方面疗效相当；两种方案的患者依从性相似；改良二联治疗的总体不良反应较含铋剂四联方案显著较少；改良二联治疗的治疗费用较含铋剂四联方案显著较低。
研究中，改良二联治疗的药物剂量和用药频率更高，从而达到了相对于既往二联方案更高的Hp根除率。其原因在于，目前已明确Hp在pH＞6时进入复制期，此时病原体对阿莫西林敏感性较高，PPI对胃酸分泌的充分和持续抑制有助于成功的Hp根除；其次，阿莫西林是一种pH依赖性抗生素，随pH的升高，阿莫西林更稳定、最低抑菌浓度更低；此外，阿莫西林的作用也是时间依赖性的，其快速吸收、快速入血并在相对较短的时间经尿路排泄。因此，更高的剂量和更高的服药频率改善了Hp根除率。
研究还表明，改良二联治疗减弱了CYP2C19和IL-1B-511基因型对治疗转归的影响。同时，与含铋剂四联方案相比，高剂量二联治疗组的不良反应和治疗费用均较低。
近期，我国台湾研究者Wei-Chen Tai等（艾司奥美拉唑40 mg tid +阿莫西林750 mg qid）也发表了高剂量二联方案治疗Hp感染的研究结果，初治Hp的ITT和PP根除率也分别高达91.7%和95.7%。
这些研究一致证实，在中国初治患者中，高剂量和高用药频率的改良二联治疗在达到与一线四联治疗同等疗效的同时，花费更少、不良反应更少，可成为中国Hp感染患者一线治疗的可选方案。
参考文献：
1、Angelo Zullo 2015：High-dose esomeprazole and amoxicillin dual therapy for first-line Helicobacter pylori eradication: a proof of concept study
2、兰春慧2019：Eradication Efficacy of Modified Dual Therapy Compared with Bismuth-Containing Quadruple Therapy as a FirstLine Treatment of Helicobacter pylori