在ESC 2019年会上公布的THEMIS试验显示，在无心肌梗死（MI）和卒中史的稳定型冠心病（CAD）和糖尿病患者中，替格瑞洛与低剂量阿司匹林联合用药较阿司匹林单药治疗，可减少缺血事件发生率，但大出血事件发生率增加。研究同步发表于 NEJM杂志。
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此外，THEMIS-PCI试验预先指定的亚组分析显示，在有既往PCI病史的患者中，替格瑞洛和阿司匹林双联抗血小板（DAPT）治疗可降低心血管死亡、MI和卒中风险，但出血事件发生率增加。研究同时发表于柳叶刀杂志。
糖尿病和稳定型CAD患者
THEMIS是一项随机、双盲试验，研究在有CAD（PCI史、CABG或血管狭窄为50%）和2型糖尿病（接受高血糖药物治疗至少6个月），但无MI或卒中的患者中进行。研究共纳入来自42个国家的19220例患者，中位年龄为66岁，31%为女性。患者被随机分配至接受每日两次的替格瑞洛90 mg或匹配的安慰剂治疗，同时接受阿司匹林75-150 mg治疗。中位随访39.9个月。
研究显示，主要疗效结局为心血管死亡、MI或卒中的复合事件终点，其在替格瑞洛组的发生率为7.7%（736例），在安慰剂组则为8.5%（818例）对应于36个月的Kaplan-Meier累积发生率分别为6.9%和7.6%（HR=0.9；95%CI：0.81-0.99；P=0.04），如图1。
图1 主要疗效结局的Kaplan-Meier分析
替格瑞洛组的TIMI大出血（主要安全结局）发生率较高（HR=2.32；95%CI：1.82-2.94），如图2。替格瑞洛组患者的PLATO大出血风险（3.2% vs. 1.5%；HR = 2.41；95% CI：1.98-2.93）、BARC 3级、4级或5级出血（3.6% vs. 1.7%；HR = 2.36；95% CI：1.96-2.84）和颅内出血风险（0.7% vs. 0.5%；HR = 1.71；95% CI：1.18-2.48）较高。致命性出血的发生率无显著差异（0.2% vs. 0.1%；HR = 1.9；95% CI：0.87-4.15）。
图2 主要安全事件的Kaplan-Meier分析
研究者还分析了不可逆伤害的探索性复合结局的发生率，其被定义为任何原因导致的死亡、MI、卒中、致命性出血或颅内出血。研究显示，探索性复合结局的发生率在替格瑞洛组和安慰剂组分别为10.1%和10.8%（HR=0.93；95%CI，0.86-1.02）。另外，与指定安慰剂组相比，替格瑞洛组患者的永久性停药率更高（34.5% vs. 25.4%）。
研究表明，与阿司匹林单药相比，替格瑞洛联合阿司匹林可改善糖尿病和稳定型CAD患者预后。
来自布列根和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的Deepak L.Bhatt 博士指出，出血与创伤性硬膜下血肿相关，而非自发性或手术性颅内出血。由于PEGASUS-TIMI 54试验耐受性数据的出现，在注册研究期间，由最初90 mg的替格瑞洛剂量降低至60 mg，每日两次，但约3/4的患者在剂量减少前已登记入组。
PCI患者
THEMIS-PCI试验是既往接受PCI的CAD和糖尿病患者预先指定的亚组分析。这项分析主要针对11154例有PCI病史的患者，占THEMIS试验总人数的58%。
在随访期间，替格瑞洛组的主要疗效结局发生率为7.3%，安慰剂组为8.6%，对应的Kaplan-Meier发生率分别为6.5%和 7.7%（HR=0.85；95%CI：0.74-0.97）；在无PCI病史的患者中，未观察到缺血性事件的减少（HR=0.95；P=0.76；交互P=0.16），如图3。
图3 主要疗效结局的Kaplan-Meier分析
研究显示，接受替格瑞洛或安慰剂治疗患者的心血管死亡率（3.1% vs. 3.3%；HR=0.96；95%CI：0.78-1.18）和全因死亡率（5.1% vs. 5.8%；HR=0.88；95%CI：0.75-1.03）相似。替格瑞洛组患者和安慰剂组患者的TIMI大出血发生率分别为2%和1.1%（HR=1.03；95%CI：1.48-2.76）。致命性出血（0.1% vs. 0.1%；HR=1.13；95%CI：0.36-3.5）和颅内出血（0.6% vs.0.6%；HR=1.21；95%CI：0.74-1.97）发生率无显著差异。
研究者发现，在有PCI病史的患者中，替格瑞洛可改善临床净获益（9.3% vs. 11%；HR=0.85；95%CI：0.75-0.95），且无论PCI已进行多长时间，该获益总存在，但在未行PCI的患者中未改善（交互P=0.012）。
此外，在既往置入药物洗脱支架的患者中，尤其是接受安慰剂治疗患者的主要疗效终点更高（6.9% vs. 8.6%；HR=0.79；95%CI：0.67-0.94）。
来自巴黎比查特医院P. Gabriel Steg教授认为，这表明除阿司匹林外，长期使用替格瑞洛治疗是缺血高风险和出血低风险的糖尿病和PCI病史（耐受抗血小板治疗）患者的一种新选择。
专家观点
1
Bhatt教授观点
Bhatt教授认为，重要的是要确定患者的效益和净临床获益，以证明其在临床应用中的合理性。THEMIS-PCI试验证实，既往有明确PCI病史，或既往接受DAPT治疗且耐受（无出血或其他问题）的糖尿病和稳定型CAD患者或为阿司匹林和替格瑞洛联合应用的理想人群。尽管这在试验中并未直接进行研究，但若已使用，则可继续使用。
2
Eric R.Bates教授观点
来自密歇根大学的Eric R.Bates教授在NEJM发表的一篇相关社论中指出，HEMIS试验和整个PARTHENON项目在抗血小板治疗和抗动脉粥样硬化治疗的研究方面取得了巨大进展。并认为，这可能有助于确定血栓事件风险增加和出血风险降低的患者，这种权衡或对患者有利。但是对于大多数符合THEMIS试验入选标准的2型糖尿病和已知冠心病患者，不建议在阿司匹林治疗基础上增加替格瑞洛。
3
Richard Becker教授观点
来自辛辛那提大学的Richard Becker教授指出，替格瑞洛已有20多年的历史。之前，我们一直认为阿司匹林是护理标准，但我们需要找到阿司匹林以外的药物。这便导致了PLATO等一系列研究的出现。PLATO试验显示，替格瑞洛治疗可降低急性冠脉综合征患者的心血管死亡、MI或卒中风险，总体大出血风险未增加，但非手术相关出血发生率增加。阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂是我们可以为不稳定型CAD患者提供的最好组合，现有数据仍然支持这一观点。
THEMIS试验则在既往无MI和卒中的稳定型CAD和糖尿病患者中证明了替格瑞洛的安全性和有效性。患者需要进行DAPT治疗，还是单药治疗就已经足够了？THEMIS试验观察了大量的患者。这是一个持续增长的群体，尤其是当包含2型糖尿病患者时。目前，由于肥胖和体力活动，以及其他导致糖尿病发病率上升因素的影响，糖尿病患者数目正逐渐增加。现在我们正在努力了解什么是其最好的治疗方法。
目前，在既往有PCI病史的患者中，DAPT的治疗时长仍未确定，＞1年、＜1年、3个月，有很多可变性。THEMIS-PCI试验则是对既往PCI患者（主要是接受药物洗脱支架的患者）预先指定的亚组分析。在此类患者中，替格瑞洛联合阿司匹林治疗可降低复合事件终点（心血管死亡、MI或卒中）的发生率，但出血风险增加。我认为，无论是什么形式的大出血风险，都没有人会将它降到最低。但是当分解THEMIS-PCI试验时，可以看到两组患者间的颅内出血或致命性出血风险无明显差异。
做一名执业医生，如果一名患者有PCI病史，缺血高危，出血低-中危，则可考虑服用阿司匹林（100 mg或更少）和替格瑞洛（60 mg）进行治疗。
4
Richard Kovacs教授观点
ACC院长Richard Kovacs教授认为，THEMIS试验是设计较好的规模较大的试验，有足够的效力得出结论。我们需要继续进行更多关于“谁应该进行DAPT”，“谁不应该进行DAPT”的试验来降低风险。总体而言，糖尿病患者数目的增加是目前面临的重大挑战。随着不同治疗方法之间的重叠，心脏病学专家和糖尿病学家之间的合作也不断增加。
此外，NEJM的编辑Eric Bates教授总结了THEMIS的观点：在这种情况下，可选用更有效的抗血小板疗法或DAPT治疗，从而降低风险。然而，心血管风险的降低伴随着出血风险的增加。作为临床医生，我们必须确定如何告知患者在降低缺血风险的同时，出血风险增加，以及如何做出明智的决定。其仍然认为，临床医生需要了解如何与患者沟通出血风险，以更好地识别缺血高危和出血低危患者，并充分利用临床效益，最大限度地降低临床风险。
参考文献：
[1]THEMIS: Ticagrelor-aspirin DAPT may benefit selected patients with diabetes, stable CAD. Healio. September 1, 2019.
[2] Bhatt DL, et al. Hot Line Session 1. Presented at: European Society of Cardiology Congress; Aug. 31-Sept. 4, 2019; Paris.
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