临床上，越来越多的医生开始使用非维生素K拮抗剂类口服抗凝药（NOAC，又称新型口服抗凝药），随之而来的是与NOAC相关问题的处理。本周分享两个病例，类似情况在临床上并不少见，看看国外的医生是如何应用NOAC的特异性逆转剂，解决这些问题的。
作者：刘严
单位：清华大学玉泉医院
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Case 1：来自日本
患者男性，72岁，因阵发性房颤拟行肺静脉隔离术（PVI）治疗。患者体重为64.6Kg，血清肌酐为1.09 mg/dl，肌酐清除率计算为55.45 ml/min，CHA₂DS₂-VASc评分1分。术前12周，患者应用达比加群酯150mg bid进行全周期抗凝治疗。手术当天，患者在PVI术前约5小时服用150mg达比加群，通过注射肝素控制活化凝血时间（ACT），维持ACT在300~400s。
在PVI手术结束时，术者注意到患者心脏轮廓变化减小。后将心腔内超声（ICE）快速送入心腔，显示左心室后有10 mm的心包积液（图1，A和B）。幸运的是，PVI手术此时已完成。在随后的10分钟内，患者的血压降至56/38 mmHg。术者准备实施心包穿刺和心包积液引流，但经胸超声心动图显示心前区的无回声区非常薄（<2~3 mm），包括上腹视图。
图1 超声心动图检查心包腔无回声区变化的过程（A 术前影像，B 术后影像，C 给予鱼精蛋白治疗后影像）
医生决定在密切观察下，继续保守治疗。给予鱼精蛋白60mg逆转肝素的作用，谨慎地给予小剂量儿茶酚胺维持血压。但复查ICE发现无回声区由10mm缓慢增加到了12mm（图1，B和C）。最后，由于在使用肝素作用被中和后，出血仍有活动，医生决定使用依达赛珠单抗（idarucizumab）来逆转达比加群的作用。在做出这个决定前，医生评估了心包穿刺引流治疗，但是心脏前壁无回声区仍然很薄；也考虑了手术方法，但由于患者血压已然逐渐稳定，认为手术治疗不必要。
注射依达赛珠单抗（5分钟内分两次注射5g）后，心包无回声区无增加，血压逐渐升高，逐渐停用升压药物。血压和凝血参数的变化如图2所示：第一次给予30mg鱼精蛋白ACT缩短至199秒；第二次给予30mg鱼精蛋白进一步将ACT缩短至156秒；然而，心包积液进一步增加；达比加群使得APTT延长至47.5秒，但在给予5克依达赛珠单抗约1小时后APTT缩短至31.2秒。
图2 事件和干预过程
在术后两天，患者重新开始服用达比加群150mg bid。通过反复超声心动图观察，发现心包积液逐渐减少，并在一周内完全消失。
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Case 2：来自意大利
患者为白人女性，71岁，体重100Kg，因“突发运动性失语、意念运动性失用、右侧面部及上下肢轻瘫1小时”于8:30PM急诊入院，入院时NIHSS为9分。患者既往15岁有高血压病史15年，服用坎地沙坦和呋塞米治疗；2014年诊断为阵发性房颤，2015年11月起始华法林抗凝治疗，2016年10月改为达比加群150mg Bid治疗。其他病史包括1987年诊断甲状腺疾病，2013年行双侧全髋关节置换手术，2015年11月肺栓塞发作，以及患有轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。入院前一周，患者接受了心脏病学专家的评估，计划采用电复律纠正持续性房颤。
入院时（发病1小时），患者血压130/80 mmHg，血氧饱和度（SaO₂）为98％。心电图显示为窦性心律，心率55次/分。急诊头颅CT未显示出血或缺血性病变。实验室检查：血红蛋白144 g/L（正常），肾功能正常，肌酐0.79 mg/dl（正常），肌钙蛋白0.01 ng/ml（正常），APTT 29秒（正常值20~29.6秒），INR 1.31（正常值0.8~1.30）。再次询问患者及家属是否按照处方规律服用达比加群，结果是不确定的。
入院2.5小时（发病3.5小时），医生决定给予静脉注射依达赛珠单抗（2×2.5g/50mL）以完全逆转达比加群潜在的抗凝作用。在没有禁忌证的情况下，给予患者r-tPA 0.9 mg/kg静脉溶栓治疗（总剂量90 mg输注超过60分钟，总剂量的10％作为初始剂量静推给药1分钟）。溶栓结束后，患者症状迅速改善，只余轻微的右侧偏瘫，失语症状也在几天内改善。溶栓后几天，连续复查头颅MRI，显示出缺血性低密度灶。
图3 溶栓后复查头颅CT影像
溶栓后，患者继而采用阿司匹林0.1 Qd及低分子肝素4000IU Bid抗栓治疗。住院期间，患者发作房性快速性心律失常，在静脉注射胺碘酮及口服比索洛尔治疗下得到控制。出院时，患者能够独立行走，失语改善但未完全恢复。
出院后20天，患者右侧肢体运动功能完全恢复，失语也进一步改善，复查头颅CT确认没有出血后，恢复达比加群150mg Bid抗凝治疗。一周后，达比加群用药后2小时的血药浓度为294 ng/ml（正常范围＞30 ng/ml），APTT为47秒。随访6个月，患者肢体运动功能完全恢复，仍有轻微的失语，继续达比加群治疗。
PVI手术不间断抗凝策略哪家强？
导管消融治疗房颤是临床上目前比较常用的方法，虽然有效，但其中1%~2%的患者可能发生心包填塞。心包穿刺引流可以避免致命的情况发生，但也可能需要逆转抗凝治疗。在围手术期需要降低抗凝药物的作用，但降低抗凝效果可能会导致患者处于血栓栓塞的高风险状态。荟萃分析显示，华法林不间断抗凝策略在不增加出血风险的情况下表现出最小的血栓栓塞风险。而RE-CIRCUIT研究结果显示，对于接受导管消融术的房颤患者，不间断使用达比加群较华法林出现大出血和严重不良事件的概率更低。因此，Case 1的术者使用了不间断达比加群的方案。在此情况下，如果出现出血和心脏填塞并发症，可能必须考虑逆转药物的抗凝作用。
达比加群是目前唯一一种具有特定逆转剂的NOAC，目前是房颤射频消融术后出现出血等并发症最安全的选择。但需要提到的是，虽然本例患者在应用依达赛珠单抗后，心包积液增加很快停止了，但仍旧需要为心包穿刺引流做好准备，也需要强调手术在治疗射频消融术后心包填塞上的重要性。
溶栓禁忌证或将修改
根据2018年更新的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》，“口服抗凝剂且INR>1.7或PT>15 s，48 h内使用凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂，或各种实验室检查异常（如APTT，INR，血小板计数，ECT，TT或Xa因子活性测定等），均为静脉溶栓的绝对禁忌证。
目前，国外一些病例报道显示，在特定的情况下，包括符合溶栓条件的急性缺血性卒中患者，依达赛珠单抗可以有效逆转达比加群抗凝作用，确保患者凝血功能快速回复，为闭塞血管的再通创造条件。
与华法林的拮抗剂维生素K相比，依达赛珠单抗作为一种抗体只能特异性中和达比加群，不具有促凝作用，并且与溶栓药物也没有药效学相互作用，因此是安全有效的。或许在临床证据越来越多之后，指南可能又会修改了，一些禁忌证势必会受到挑战。
后 记
最近看了一份病例，一名应用华法林抗凝治疗的瓣膜病患者在换瓣手术前，医生应用维生素K治疗，术中、术后无抗凝。换瓣手术很成功，但术后患者再也没有醒来。术后一天头颅扫描显示多发脑梗死，最终患者还是死亡了。作为患者的同龄人，我感到痛心不已，如果不手术应该还能活很长时间吧！
虽然不是神经专业医生，但急诊十余年，经常遇到应该抗凝却没有抗凝，或是抗凝治疗过程中随意停用药物，后因急性脑梗塞死入院的患者，常常非死即残，令人惋惜。
出血风险、血栓风险、抗凝治疗是心内科医生，甚至所有科室医生都可能需要面临的挑战。
参考文献：
[1] Yoshizawa T, Niwano S, Fukaya H, et al. Use of idarucizumab for dabigatran reversal in cardiac tamponade during atrial fibrillation ablation: A case report. J Cardiol Cases. 2019; 20(1): 27-29.
[2] Agosti S, Casalino L, Rocci E, et al. Successful intravenous thrombolysis for ischemic stroke after reversal of dabigatran anticoagulation with idarucizumab: a case report. J Med Case Rep. 2017; 11(1): 224.
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