刘毅 四川大学华西医院
风湿免疫科主任
主任医师、教授、博士生导师
四川省学术技术带头人
四川省卫生厅学术技术带头人
中华医学会风湿病学分会副主任委员
中华医学会风湿病专委会
四川省分会候任主任委员
中国医师协会风湿病医师专委会副会长
四川省医师协会风湿病医师专委会前任主任委员
中国医师协会免疫吸附学术委员会副主任委员
中国医师协会全国基层医生继续教育
华西学院常务副院长
海峡两岸医师交流协会风湿免疫学分会副主任委员
中国医促会医疗质量控制委员会副主任委员
主讲人 刘艺四川大学华西医院
风湿免疫科主治医师
四川省医师协会风湿免疫分会青年委员
系统性红斑狼疮（SLE）是一种多因素引起的自身免疫性疾病，常伴有全身多个器官的炎症，且极易病情反复。虽然大多数患者用糖皮质激素、羟氯喹、免疫抑制剂等传统药物治疗有效，但仍有部分患者易复发且临床效果欠佳。在SLE的发病机制中，过度活动的异常B细胞几乎贯穿了疾病发生发展的所有过程。贝利尤单抗作为60年来唯一治疗SLE的靶向生物制剂，可以靶向作用于SLE致病关键-B细胞通路，抑制B细胞过度增殖分化，并通过阻断可溶性B淋巴细胞刺激因子（BLyS）与B细胞上受体的结合，从而抑制自身反应性B细胞并使其发生凋亡[1,2]。在此基础上，来自四川大学华西医院的刘毅教授分享了应用贝利尤单抗治疗SLE患者的华西中心研究数据。
华西中心研究
研究基本概况
题题题
患者情况：贝利尤单抗治疗组（实验组）共13例患者，全部为女性，年龄19-45岁（平均28岁），伴随肾脏受累的患者为11人（78.6%），伴随脑部受累的患者为1人（7.1%）；常规治疗组（对照组）共11例患者，均行激素、羟氯喹或免疫抑制剂治疗。
研究经过：2013年1月23日，首例受试者初筛入组；2014年4月28日，最后一例受试者初筛入组；入组期间共初筛43例，最终确定进入实验26例。
揭盲结果：实验组共12例，其中1例退出，原因为患者在实验第28天要求退出，并撤回同意书；对照组共14例，其中1例退出，原因为患者在实验第0天撤回同意书。
研究总体结果
题题题
实验组经贝利尤单抗治疗后，SELENA-SLEDAI评分下降了8.5分，PGA评分下降了3.1分；对照组经常规治疗后，SELENA-SLEDAI评分下降了7分，PGA评分下降了2.5分（表1）。
表1 实验组患者情况汇总分析
研究结果举例
题题题
病例一：患者为22岁女性，于2012年2月首次出现蝶形红斑、光敏感、口腔溃疡、关节炎、抗dsDNA抗体阳性、抗核抗体阳性，诊断为系统性红斑狼疮，给予强的松 40mg Qd，羟氯喹 0.2g Bid治疗，强的松减量期间患者皮疹反复复发；于2013年6月5日入组，入组时存在面部蝶形红斑、光敏感、多关节炎、脱发及低补体血症。背景药物：强的松 10mg Qd，羟氯喹 0.2g Qd。
经贝利尤单抗治疗后，患者SELENA-SLEDAI评分下降了18分（图1），PAG评分下降了4.4分（图2），补体C3和C4均稳步上升至正常水平（图3）。此外，患者的血管炎、关节炎、皮疹、脱发等症状均得到显著改善（表2）。
图1 病例一 SELENA-SKEDAI评分变化
图2 病例一 PGA评分变化
图3 病例一 补体水平变化
表2 病例一 用药前后症状变化
病例二：患者为22岁女性，于2012年11月首次出现蝶形红斑、光敏感、口腔溃疡、关节炎，出现持续性蛋白尿（＞0.5g/天或者未定量时＞3g），抗dsDNA抗体阳性，抗核抗体阳性，诊断为系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎，给予强的松 60mg Qd、羟氯喹 200mg Bid治疗，病情逐渐缓解；于2013年9月患者再次出现面部红斑、双下肢水肿，复查尿蛋白 3+；于2014年4月9日入组，入组时存在面部蝶形红斑、冻疮样皮疹、脱发及尿蛋白阳性。背景药物：强的松 30mg Qd，羟氯喹 200mg Bid，环磷酰胺片 50mg Qd，缬沙坦 80mg Qd，拜阿司匹林 100mg Qd。
经贝利尤单抗治疗后，患者SELENA-SLEDAI评分下降了16分（图4），PAG评分下降了3.1分（图5）。此外，患者的血管炎、蛋白尿、皮疹、脱发等症状均得到显著改善（表3）。
图4 病例二 SELENA-SKEDAI评分变化
图5 病例二 PGA评分变化
表3 病例二 用药前后症状变化
研究结果总结
题题题
1.华西三期单中心治疗组患者SRI4应答率76.6%（东北亚研究[3]治疗组SRI4应答率54%）；
2.开放标签期间随访患者病情稳定，因开放期数据暂未对外公布，有待进一步证实；
3.在组患者的疾病活动控制与东北亚研究[3]结论一致；
4.在组患者没有因为药物不良反应和相关安全性问题退出研究。
病例分析
SLE患者在外界因素影响下促发了异常的免疫应答，造成B细胞异常活化，产生多种致病性自身抗体，进而引起人体多处组织和器官损伤。同时在SLE患者中，过高的B淋巴细胞刺激因子（B Lymphocyte Stimulator, BLyS）会与自身反应性B细胞结合，为原本应该发生凋亡的自身反应性B细胞提供继续存活的信号，由此导致原本应该被清除的自身反应性B细胞得以存活，并在体内循环，不断产生自身抗体，导致组织炎症和损伤。因此，B淋巴细胞过度活化是SLE发病的核心环节[1,2]。贝利尤单抗通过与过量的BLyS结合，阻断BLyS与B细胞上的受体的结合，从而抑制自身反应性B细胞并使其发生凋亡。此外，贝利尤单抗是B淋巴细胞刺激因子(BlyS)的特异性抑制剂，且不持续影响于处于晚期阶段的B细胞（如记忆性B细胞或存活较久的浆细胞），仍然保留免疫力。
贝利尤单抗东北亚研究
图6 贝利尤单抗治疗12周开始，SRI4应答升高
贝利尤单抗东北亚研究[3]纳入超过3/4中国患者，结果显示：从第12周开始，贝利尤单抗组实现SRI4应答的受试者比例高于对照组，并持续保持至第52周试验结束（p<0.0001）；SELENA SLEDAI减少4分的受试者百分比: 贝利尤单抗组从第12周开始显著高于安慰剂组，并持续至第52周（55.7% vs 42.2%，P<0.0001）。
贝利尤单抗显著降低SELENA-SLEDAI评分
图7 贝利尤单抗治疗6个月，
SELENA-SLEDAI平均评分均下降
真实世界研究OBSErve[4-8]对美国、德国、阿根廷、加拿大、瑞士患者应用贝利尤单抗治疗分析显示：使用贝利尤单抗（10mg/kg）+SoC治疗6个月后，患者SELENA-SLEDAI平均评分均下降，疾病活动有所改善。
贝利尤单抗显著改善补体水平
图8 使用贝利尤单抗后，
早在4-8周就可见生物标记物的显著变化
BLISS-52/76汇总分析[9]结果显示：接受贝利尤单抗治疗10mg/kg的患者自第4周起补体水平显著改善，并持续至研究结束。
贝利尤单抗降低严重SFI复发的风险50%
图9 贝利尤单抗显著控制疾病活动，
降低严重SFI复发的风险50%
东北亚研究[3]显示，贝利尤单抗治疗后52周复合应答率53.8%，减少50%严重复发风险（HR=0.50，95%CI: 0.34-0.73，P=0.0004）。
贝利尤单抗长期保护器官
图10 使用贝利尤单抗后，SDI评分显著降低
BLISS-52/76 vs多伦多狼疮队列研究[10]分析结果显示：第5年时的 SDI评分变化显著降低（−0.434，95% CI：–0.667 to –0.201，p<0.001）；任意年度内，进展为SDI评分升高的可能性降低61%（HR 0.391，95% CI：0.253 to 0.605，p<0.001）；SDI下降≥2的比例显著降低（30.56% vs 6.06%，p=0.006）。
本文分享的病例研究在进行贝利尤单抗治疗期间，SLE疾病活动指数（SELENA-SLEDAI评分和SRI4评分）较对照组显著降低，补体C3、C4水平持续升高至正常水平，血管炎、蛋白尿、皮疹、脱发等症状均得到显著改善，这与Zhang F等[3]的东北亚研究结局一致。本例研究不仅证实了贝利尤单抗对高疾病活动伴重要器官受累的SLE患者具有显著临床作用，还能有效保护器官、控制疾病活动，且13例患者经贝利尤单抗治疗后，均未见明显病情反复和不良反应，安全性良好。
天府之国，百年华西。风湿免疫科是华西医院内科学八个亚专科最年青的一员，于1987年成立风湿病专科门诊，1995年9月初成立专科病房，经过20余年蓬勃发展，华西医院风湿免疫科现已发展为基础设施完善、技术力量雄厚、管理水平较高的集医疗、教学、科研于一体的卫生部临床重点专科和省级重点学科，常年开设专科专病门诊，开放专科床位88张，是我国西部地区风湿病专业率先培养硕士研究生和博士研究生的学科；是国家食品药品监督管理局批准的药物临床试验基地。在复旦大学中国最佳专科声誉排行榜上，科室已连续9年进入全国风湿免疫专业10强行列，在2017年度排名中位列全国第六，2018年中国医院科技影响力排行榜排名全国第六位。
参考文献
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