前言

作為專攻間質性肺疾病的呼吸醫生，有時會被各大專科的尋求幫助，其中腫瘤科的求助就比較多，隨著治療手段的日新月異，腫瘤科的進展充分體現在立體定向體部放療（SBRT）和靶向治療兩個方面，但無論是放療、靶向還是免疫治療，它們的一個主要危害、導致病人死亡的併發症就是間質性肺損傷，今天，我們由此來從呼吸醫生的角度講講放射性肺損傷——即「放射性肺炎」。

什麼是放射性肺損傷（RILI）？

Yamashita et al. Radiation Oncology 2007 2:21 doi:10.1186/1748-717X-2-21

它是胸部腫瘤放射治療的常見併發症，表現為早期放射性肺炎和晚期纖維化。

病人會出現呼吸困難，影像主要體現在照射野的區域出現了間質性的改變，它的發生率非常高，可達10～50%（肺：5～50%、縱隔：5～10%、乳腺：1～5%），並會導致一系列呼吸系統症狀、限制腫瘤照射劑量，目前缺乏有效的預防治療方法。

在複習放射性肺炎的片子時，我驚奇的發現，它的起病機制、影像學、病理改變和治療原則與間質性肺疾病極其相似。

講到間質性肺疾病時，我們會說：起源是肺泡Ⅱ型上皮細胞的受傷，然後其下游的炎症細胞啟動，包括巨噬細胞、淋巴細胞等，最後成纖維細胞活化……其實放射性肺損傷也是這樣的過程，由於從MDT的角度來探討這個疾病，我們來以病例的方式引入。

病例1>>

患者男，37歲；因「進行性呼吸困難2日」入院，患者2018年3月在我院診斷肺腺癌IV期，其後PP方案化療六次，於2018年8月結束，2018.9.24～11.10開始放療，近兩日出現進行性呼吸困難。

大家可以看到，在照射野的部分，出現了一大片的斑片影（磨玻璃影），根據放射性肺炎的診斷，這個病人能不能達到標準呢？肯定是可以的——有病史、有體徵、有實驗室影像學檢查的依據支持。

放射性肺炎的診斷

> 胸部放射治療病史；

> 放射治療過程中或放射治療後一年內出現氣短、咳嗽、低熱等症狀；

> 經典放射性肺炎胸片或CT檢查可以發現與照射野或接受照射範圍相一致的斑片狀淡薄密度增高影或條索狀改變，病變與正常肺組織的解剖結構不符（不按肺野或肺段分布）；也有部分病人放射性肺炎的發生部位在照射野外。

放射性肺損傷的分級有什麼標準？

不同的國際化標準都體現了「以病人的臨床狀況為主」，如果病人出現了嚴重的呼吸困難，他就直接進入了3級、4級和5級。

我們對複雜的分級標準進行了簡化：

剛剛那位患者診斷為放射性肺炎沒有問題，且分級已經到了3級。但這裡並不需要我講這個病例的診斷，所以，為什麼會請呼吸科的醫生會診呢？

這是初始的治療方案：

> 強的松 60 mg ivgtt Qd*4d40mg ivgtt Qd

> 吡非尼酮（艾思瑞）200mg po Tid*1周400mg po Tid*1周

> 乙醯半胱氨酸0.6g po Tid

可見它和間質性肺疾病的治療方案並無顯著的差異，像這種物理因素所致的間質性肺損傷，使用激素的總量一般是波動在0.5～2mg/kg之間，並同時加用抗纖維化的藥物。

影像變化：

請我們會診，是因為出現了類似肺部影像的「攣縮」，似乎影像上以纖維化為主要表現。

問題1：腫瘤科醫生問激素該怎麼減？該患者呼吸困難已經明顯減輕，後續是否需要繼續抗纖維化治療？

我們說，必須要堅持使用。來看一下堅持使用帶來的結果，患者得到了很好的預後。

在11月19日到12月19日，病灶神奇般的完全吸收了。

這個病例想說明什麼？放射性肺炎在影像上的主要表現是什麼？影像學和病理學之間有什麼樣的對應關係？在磨玻璃影階段用激素+吡非尼酮有很好的效果，那發現肺部影像的「攣縮」，是否還應該繼續使用激素+吡非尼酮？

為了回答這個問題，需要了解放射和病理的對應關係。放射性肺炎病理主要表現為以下的四大時期，其影像隨著亦有變化。

1、潛伏期

病理：杯狀細胞 ，纖毛運動功能 ，分泌物

A：肺泡內大量的透明蛋白膜、間質水腫和炎症

B：高倍鏡下看到的透明間質膜

2、急性滲出期

病理：肺泡上皮和毛細血管內皮脫落，蛋白漏出至肺泡，毛細血管或動脈血栓

A：蛋白滲出表現為典型的間質水腫，炎症細胞趨入滲出的蛋白中，並附有一層上皮細胞

B：動脈或毛細血管內通常有血栓

這個階段使用激素是非常明智的，病灶往往很快吸收，就像我們真實世界的那個案例，一周的時間，病灶有很明顯的吸收。

3、間期

病理：肺泡內滲出液機化，肺間質增厚。

A：巨噬細胞和纖維母細胞趨化進入肺泡內的膠原組織，上皮細胞更加顯見。

B：肺泡內滲出的蛋白製劑話，肺間質增厚。

剛剛的病例中，影像似乎已經出現了收縮的過程，感覺已經進入纖維化時期，但為什麼還能得到最終幾乎完全的吸收呢？其實是因為患者還並未進入纖維化期，仍在纖維化期的前期改變——「間期」。

4、纖維化期

肺泡壁增厚，血管壁下組織纖維化，受影響的肺組織收縮。

從呼吸科的角度，我們能做的是儘量的讓病人不要進入纖維化的疤痕期，而是在急性炎症滲出期、間期就「懸崖勒馬」。

問題2：從病理-放射對應的角度是否有助辨別放射性肺炎的療效？

答案是肯定的。接下來，我們將詳細解讀放射性肺炎的影像學特點、鑑別診斷及治療。

1、放射性肺炎影像學的特點

其實這些影像並不好區分——過敏性肺炎？嗜酸性粒細胞浸潤性的肺炎？隱源性機化性肺炎？我們看到上面的影像都「似曾相識」。其實放射性肺炎重要的一個影像學的特點就是「偏肺型」，其中一邊的肺受損是因為進行了照射。

慢慢向纖維化的方向發展，最後形成濃密纖維化型放射性肺炎。

2、放射性肺炎的鑑別診斷

我們先來強調一下需要與哪些疾病鑑別：

> 腫瘤進展：如肺門腫物的增大壓迫氣管、或肺內出現多發轉移病灶等，均可以導致咳嗽氣短等症狀的加重，胸腔積液、心包積液等也會導致病人氣短加重。

> 肺部感染：在肺癌病人，由於腫瘤壓迫阻塞氣道以及放化療導致的病人免疫力低下，常常會合併肺感染，此時與放射性肺炎的鑑別較為困難。

> 肺栓塞：多數有深靜脈血栓史，發病較急，血氧下降較明顯，D-二聚體明顯增高，CTPA檢查可以發現。

> 藥物性肺損傷：如博來黴素、多西他賽、吉非替尼等，病變分布瀰漫，與照射野及照射範圍無關。

> 病人自身的心肺疾病。

具體來說，腫瘤的生長方式分為中央型和周圍型，它與氣道的關係分為腔內和腔外，如果一個鱗癌的患者突然出現了呼吸困難，我們就要想到，HRCT對觀察氣管內腔有一定的局限，一定要看看腫瘤是不是侵犯了氣管內腔。再有，腫瘤的血液動力學是高粘滯性的，患者的呼吸困難能否排除肺栓塞呢？

我們最近收了一個非常需要鑑別診斷的患者：

這是一位70多歲的老年男性，因「確診低分化腺癌7月，胸悶3日」入院，患者2018年6月在我院診斷肺腺癌IV期，其後PP方案化療六次，於2018年12月結束，2018年12.24- 2019年1月21放療，近3日出現胸悶。

非常典型的腫瘤影像（2018-10-8）：

根據2019-1-24的CT片來診斷放射性肺炎應該沒有問題：

但故事就在這裡出現了糾結——除了照射的單側受損，其實對側也是受損的，這符合我們放療的原則，大家注意一下時間，1月24日，患者轉入呼吸科，我們自信對放射性肺炎基本能夠「手到擒來」，患者也確實很快得到好轉，但是2月12日，又出現了急性加重。

從影像上看，明明得到了明顯吸收，患者為何還是出現了嚴重的呼吸困難？！我們發現監護儀上面的血氧飽和度為81%，調高氧流量後，患者的血氧飽和度依舊僅能夠維持在85%左右……大家腦海里第一個念頭是什麼？出現肺栓塞了。

我們做了CTPA，這位患者很倒霉，左上、右下都出現了栓子，不過栓塞我們也不怕，經治療，患者又再次得到好轉。

可這並不是結束，患者的病情再次出現變化，出院後又再次出現呼吸困難……這次，我們在查房時發現，雖然患者的症狀也是呼吸困難，但只要提高氧流量，血氧飽和度就會隨之上升，而且單側呼吸變弱，再複查，這是3月25日的影像：

為什麼會出現這種情況？腫瘤進展了？低蛋白血症？

正確答案是結核性胸膜炎，這位患者真的很倒霉。

問題3：放射性肺炎需要與哪些疾病鑑別？

需要與腫瘤的其他合併症鑑別，如肺栓塞、胸水、感染、腫瘤對氣管的壓迫等鑑別。

3、除了講診斷以外，也必須講到放射性肺炎的治療

1）激素

因為經常到腫瘤科會診，他們就問我一個很奇怪的現象，病人A診斷了放射性肺炎，兩肺出現滲出影，用甲強80毫克qd，很快就好了，而B病人與A病人同樣的身高、體重，影像受累情況也一樣，同樣用甲強 80毫克qd就沒有效果，但是更換成地塞米松15毫克就好了，這是為什麼？

問題4：從呼吸科的角度來說，我們如何了解甲強和地塞米松的區別？

從圖中我們可以看到，甲強主要免疫抑制的強度強；而地塞米松在抗炎方面要更強一些。

回過頭看我們自己的案例

這位患者的T、B淋巴細胞的比例幾乎是正常的，但是白細胞介素的水平已經達到6000多了，對於這樣的病人，就會出現甲強效果不好、地塞米松效果好的情況，因為他主要是以炎症的失調為主。

這另一位患者同樣是放射性肺炎，他的T、B淋巴細胞都出現了改變，但是白介素的水平改變不明顯，這種情況下就適合用甲強。

問題5：在用到激素的時候，會有人問——腫瘤患者常有老年病人，可能有高血壓、糖尿病、骨質疏鬆等基礎病……如果不能夠耐受大劑量的甲強怎麼辦？

回答：我們總是強調，肺是與外界相通的，無論是靜脈還是口服，都通過胃腸道吸收到血、然後到肺，為什麼不能直接吸入一點激素呢？這樣能不能夠替代全身激素的作用？一項隨機、雙盲、對照、多中心臨床研究對比了霧化吸入布地奈德和口服糖皮質激素治療AECOPD的療效及安全性，結果提示霧化吸入布地奈德8mg療效相當於口服潑尼松60mg。

2）抗纖維化藥物

抗纖維化藥物：目前國內正在開始吡非尼酮膠囊治療2級和3級放射性肺損傷的有效性和安全性的隨機、對照、多中心臨床試驗研究。

3）乙醯半胱氨酸

乙醯半胱氨酸對不同基因分型IPF患者的治療反應不同，此項結果是否可推廣至放射性肺損傷，結果正在進行中。

4）其他

包括大環內酯類、免疫抑制劑、還有一些在臨床前期實驗的藥物：作用於TGFβ、整合素α5β6、TNF-α、 COX-2、CTGF等的藥物。

總結

放射性肺炎的診斷必須要依靠病史，但也非常強調鑑別診斷，患者有放射性治療史並不代表就是放射性肺炎，就像我們第二個病人一樣，多麼奇怪、多麼倒霉，先患了肺栓塞，又患了結核性胸膜炎……

最後再次強調激素的使用、再次提醒早診早治，糖皮質激素肯定站在第一位，它為放射性肺炎的治療提供了有力的手段；如上述病例，不同分子結構的激素各有特點，應根據臨床需要靈活選用；不同方式的激素使用，可有效的減少其不良反應。除激素之外，我們還有抗纖維化藥物、乙醯半胱氨酸可以選擇。不要放棄患者，學習和學會在有限的時空打出有效的「組合拳」。

參考文獻

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