原題目：周承志：腫瘤免疫治療須識別「免疫逃逸」……PD-L1單抗用於小細胞肺癌免疫治療是近二三十年的一大突破｜小細胞肺癌學院（2）
談到腫瘤的免疫治療，特別是小細胞肺癌的免疫治療。首先我想分享的是我們團隊在十幾年前曾經治癒過的一個案例：
我們中心曾採取造血幹細胞移植治療過小細胞肺癌患者……也許對方案進行改良，將來可用造血幹細胞聯合PD-L1單抗改變小細胞肺癌患者的免疫狀況，能夠進一步提高PD-L1的療效
2004年，我們中心和醫院血液科一起合作，對兩例廣泛期小細胞肺癌在常規EP方案化療1療程後，進行大劑量化療聯合自體造血幹細胞移植術+TBI治療。其中一例未做PCI，於移植後3個月出現多發腦轉移放棄治療；而另一例則做了PCI後長期隨訪均無出現SCLC復發情況，直到2016年死於其他疾病。但由於這種技術比較複雜，而且需要跨學科合作，臨床推廣困難，後來沒有進一步開展。現在回想起來，患者的治癒除了大劑量化療的作用，和幹細胞支持下的造血恢復外，大劑量化療+造血幹細胞移植術+TBI+PCI可能還起到了免疫重建的作用。結合現在的免疫治療，該方案可以在改良後進一步探討。
我們對小細胞肺癌的治療觀念是「一線標準治療功夫要做足」，就是強調治療強度，但副反應會比較明顯。特別是對於年輕且PS評分好的小細胞肺癌患者要想獲得更好的療效，就要「置之於死地而後生」。一線治療一定要規範、標準，強度要夠，這是我的個人觀點，來自於長期的經驗總結。
免疫系統通過固有免疫和適應性免疫識別和清除「非已」，這些「非己」包括腫瘤細胞……近年針對逃逸機制的免疫治療有所突破
回到腫瘤的免疫治療的相關話題，從腫瘤的免疫原理說起，我想主要圍繞最近研究成果有效的、目前可應用於臨床治療的基本原理展開，即免疫逃逸的T細胞PD-L1、CTLA-4這兩個靶點。因為腫瘤免疫治療的過程複雜、靶點眾多，研究起來自然也就進展緩慢。
腫瘤的免疫原理大體上講範圍較廣，我們經常講腫瘤的「免疫逃逸」問題，就是自身免疫系統不能識別所謂的這些異已的、突變的惡性細胞。這種現象可能是腫瘤細胞自身的一種自然淘汰和進化過程，在突變的過程中，只有那些能夠表達某些特殊蛋白，從而成功逃逸自身免疫系統攻擊的惡性細胞才能存活下來，最終導致惡性腫瘤這種疾病在患者的發生。
對免疫治療的研究過去其實也有很多，早期有腫瘤疫苗，以及增強自身免疫系統的治療，如NK細胞、LAK細胞、DC-CIK等，通過這些細胞去殺滅腫瘤細胞，都屬於免疫治療過去的研究範疇。但以前這些治療方法並沒有得到循證醫學的證實。
現階段成功的免疫治療主要針對逃逸機制，相當於「封閉這種偽裝系統」，把「偽裝的帽子」揭掉，把它識別出來，再通過激活自身的免疫細胞將其殺傷。這是目前我們所說的針對免疫檢查點的治療，也是最近這些年免疫治療的重點突破。
免疫檢查點抑制劑是如何發揮抗腫瘤作用的呢？它主要有哪些類型？最近這兩年，通過免疫逃逸的「checkpoint」的檢查點的抗體治療比較成功，結合臨床治療取得了一定突破。免疫檢查點目前研究比較透徹的就是兩類：一類是針對這種細胞毒性T淋巴細胞的CTLA-4；另一類就是PD-1和PD-L1的途徑。最早是應用於黑色素瘤的CTLA-4，後來是應用於肺癌，PD-1/PD-L1對於肺癌效果更好一些，CTLA-4相對沒那麼多的陽性證據，現在也有聯合應用的。但顯然還不夠，以後還會有更多的靶點的免疫藥物研究，我認為更多的、更廣泛的免疫靶點研究是未來一段時間免疫治療熱點。
PD-1/PD-L1抑制劑通過阻止PD-L1與T細胞表面PD-1結合，從而阻止免疫逃逸，最終使T細胞重新恢復對腫瘤細胞的攻擊能力
PD-1和PD-L1的區別又在哪呢？簡單理解，PD-1抗體作用於受體，而PD-L1單抗作用於配體。其阻斷的途徑也不一樣，PD-L1單抗只阻斷PD-L1，而PD-1抗體除了阻斷PD-L1，還阻斷了PD-L2。所以效果也不一樣，臨床療效和不良反應也就有所區別。我們從上圖中也可看到兩者的區別。
可概括為幾個要點加深理解：
1、免疫檢查點抑制劑是阻斷免疫細胞上免疫檢查點的一類單抗類藥物；
2、現在研究比較成熟的有細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4) 抑制劑和程序性死亡蛋白1(PD-1) 極其配體(PD-L1)抑制劑等；
3、以PD-1/PD-L1抑制劑為例：在腫瘤中，PD-1/PD-L1通路可通過阻斷淋巴結中新T細胞的啟動和活化以及抑制腫瘤微環境中細胞毒性T細胞活性，從而抑制抗腫瘤免疫應答。而PD-1/PD-L1抑制劑則通過阻止PD-L1與T細胞表面PD-1的結合，阻止了免疫逃逸。其結果是：T細胞重新恢復對腫瘤細胞的攻擊能力。
換個角度打比喻，現有的免疫治療藥物相當於「把汽車上的剎車系統鬆了兩個點」，至於這兩個點，到底是「手剎」還是「腳剎」？現在還不十分明了。
免疫治療起效較慢，要經過較長的循環過程，更注重長期效果，它是通過身體的免疫重塑間接地殺滅腫瘤細胞
免疫治療注重的是長期效果，這是它與化療，以及靶向治療最不一樣的特點。免疫治療較為複雜，它是通過藥物間接地去激活免疫系統，再反過來通過一系列的循環，最終殺滅腫瘤細胞，因此，它有一個較長的循環過程，起效較慢。如按療程算，免疫治療可能平均需要兩到三個療程（2個月左右）之後，才能慢慢看到效果，一個療程很快見效的案例相對較少。而化療和靶向治療可以直接針對腫瘤細胞，見效較快。靶向治療對於靶向人群可以立刻起效，甚至一度被稱為「神藥」。雖然化療對腫瘤細胞的殺傷也很快，但由於它的不良反應較多，掩蓋了療效，往往會讓病人在治療初期「感覺不到療效」。只能在病情進一步變好的時候，病人才能慢慢感覺到效果。
在療效方面，免疫檢查點抑制劑具有應答持久機制，主要表現在兩個方面：
一、免疫應答循環：抗腫瘤免疫應答通過持續識別和記憶腫瘤抗原，隨著時間不斷增強和擴大。
二、免疫記憶：隨著免疫應答的擴大，一些細胞毒性T細胞分化為成熟的記憶T細胞。即使在原始抗原刺激不存在時，這些細胞依然能夠提供長期免疫記憶保護。
從臨床實驗的角度看：
1、在CM 003中在經過Nivo2年治療後，有7個患者停止治療，86%停藥後反應持續；
2、在IMpower133實驗中我們看到隨著時間的推移，治療曲線分開，這也進一步證實了免疫治療的拖尾效應。（IMpower133研究：阿替利珠單抗+化療vs.單純化療，顯示阿替利珠單抗聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌，OS顯著延長，死亡風險降低30%，這是近30年來廣泛期小細胞肺癌一線治療的首次重大突破。）
這些沒有驅動基因的腫瘤，往往可能是免疫治療的優勢人群，反而對免疫治療比較敏感……PD-L1恰好適用於小細胞肺癌的免疫治療，是近二三十年來取得的突破
回過頭來看現在最近兩年在做的PD-1和PD-L1方面的研究。我們現在通過抗體把腫瘤細胞偽裝的「帽子」給他揭掉，它就能暴露出來。現在不僅僅是肺癌，所有的癌症都可能存在「免疫逃逸」的問題，只是不同的腫瘤可能側重點和逃逸的通路不一樣。現階段我們發現有不少腫瘤有PD-L1這個「帽子」，通過相應免疫藥物揭掉這個「帽子」，從而發現它的真實身份。所以機體的平衡不光是要增強免疫為主，可能更多的是要把這些腫瘤的「免疫逃逸」識別出來，這是很重要的。
以前對於很多腫瘤可能只有化療的治療方式，化療可能對所有腫瘤都有一定效果，但整體效果不是特別好。到了後來的靶向治療時代，雖然效果確實很好，但並非所有腫瘤都有靶。我們經常會把腫瘤分為兩大類：一類是有靶點的腫瘤。就是能夠找到靶點的，有驅動基因突變的，用相應的靶向治療效果很好；另一類是沒有靶點的腫瘤。無論如何都找不到驅動基因，沒有基因突變，對這類腫瘤就沒有特別有效的、有針對性的治療，只能採取化療。現在，我們發現這些沒有驅動基因的腫瘤，往往可能是免疫治療的優勢人群，反而對免疫治療比較敏感。這些患者通過現有的免疫治療技術，如應用PD-1或PD-L1的單抗免疫治療之後，能夠起到很好的效果。這些人群是免疫原性較高的、直接暴露在外的情況較多的腫瘤。如：皮膚、呼吸道、消化道等部位的腫瘤。在免疫治療方面，現在很多腫瘤基本都有適應症，如黑色素瘤、皮膚癌等，而肺癌是第一大癌種。用PD-1和PD-L1對肺癌進行免疫治療的效果也不錯。
小細胞肺癌一直是肺癌里比較特殊的類型，它特殊在既對化療很敏感，但有效時間又並不長，很快復發、耐藥，對靶向治療基本無效。既然它對靶向治療不敏感，那對免疫治療是不是效果比較好？前期有人做了很多實驗，應用PD-1進行免疫治療，效果一直不好，直到最近一兩年發現，PD-L1單抗對小細胞肺癌免疫治療的效果非常好，阿替利珠單抗發現對小細胞肺癌的免疫治療有效。這也是近二三十年以來終於在小細胞肺癌免疫治療領域取得的一大突破。
講到這裡不得不提到陳列平教授。多年來國際上在腫瘤免疫治療方面的研究都沒有多大的效果，直到最後在免疫逃逸方面出現了PD-1、PD-L1和CTLA-4，發現免疫治療的特殊靶點。陳列平教授最早在國際上發現了「共刺激因子B7」，實際上，無論是PD-1還是PD-L1，它們都在同一條通路上。
PD-L1是小細胞肺癌免疫治療的一個「靶點」，它對小細胞肺癌免疫治療效果的最大優勢和亮點主要體現在長期療效
小細胞肺癌（SCLC）一直是肺癌治療的一個難點，它是以多基因變異、突變負荷（TMB）高表達為特徵。從化療時代（上世紀八九十年代）開始，關於小細胞肺癌確定的治療方案就一直沒有變過。後來非小細胞肺癌出現了靶向治療、抗血管生成治療，但臨床上把它們用於小細胞肺癌的治療均無效果。對於小細胞肺癌只有化療，且只有一線化療效果好。
1999年，the lancet雜誌首次發表文章表明免疫與小細胞肺癌患者生存的關係。回顧性研究顯示，SCLC-LEMS患者OS遠高於SCLC患者（17.3 vs.10個月）。4例SCLC-LEMS患者在腫瘤發現/治療後的6年中位時間（1.5-8.5年）無復發跡象。
2006年，疫苗治療後免疫反應為陽性的SCLC患者對後續化療的緩解率高，且這部分患者的總體生存率高於對疫苗無反應的患者。29例晚期復發廣泛期小細胞肺癌患者每2周一次接受疫苗治療。多數患者進行了三次免疫治療。評估P53特異性應答與患者療效之間的相關性。結果顯示，對疫苗免疫反應陽性的患者，總體生存率（中位數12.1個月）略高於對免疫無反應的患者（中位生存期，9.6個月），該研究提示免疫治療在SCLC上或許也有一定的長尾效應。
隨著這些研究的不斷深入，發現小細胞肺癌的免疫原性（TMB）很高。目前，我們發現PD-L1是小細胞肺癌免疫治療的一個重要靶點。但這也只是目前研究的結論，並不意味它是唯一的靶點，可能以後還會有更多的發現。
PD-L1對小細胞肺癌免疫治療的優勢主要體現在哪裡呢？它並不是體現在近期的療效好，而是體現在對遠期的療效好。因為近期的療效，化療對於小細胞肺癌的效果已經很好了，但是很快出現耐藥。我們加上PD-L1的單抗後發現，在近期效果同樣好的基礎上，會看到更好的遠期療效，就是指控制的時間可以延長更多，即「拖尾現象」，這與單純化療的效果完全不一樣。所以，長期期療效體現是PD-L1對小細胞肺癌最主要的優勢和亮點所在。
我在臨床中遇到的小細胞肺癌患者在肺癌患者人群中的占比率約為15-20%左右，廣泛期為主，通常都是在化療的基礎上聯合放療或其他的局部治療手段。雖然肺癌的TNM分期常規分為四期，但小細胞肺癌的臨床分期更常見分為局限期和廣泛期，這是一種特殊分期法。對於小細胞肺癌患者，只有TNM分期中的部分I期的病人才適合手術，其他一般都不適合，因此小細胞肺癌患者能接受手術的非常少。以前對於小細胞肺癌的治療，我們的印象是一線治療非常重要，一旦錯過機會，就很難再有好的效果。現在，對於小細胞肺癌廣泛期的患者，可以用化療聯合免疫治療取得很好的效果。因為目前大陸地區還拿不到PD-L1的藥物，由於地域原因，我們離港澳地區比較近，有不少病人會直接到港澳地區使用PD-L1抗體免疫藥物治療，通過對這些病人的隨訪，只能說初步感覺療效和不良反應尚可。而對於晚期非小細胞肺癌的免疫治療，我們近兩年在臨床上應用得較多，總體效果較好。同時，我們也參與了不少免疫治療方面的臨床研究，比如PD-1對非小細胞肺癌以及其他腫瘤的免疫治療。以後也會在這方面進行更多的探索。
作者介紹
周承志
主任醫師、教授、碩士生導師，廣州醫科大學附屬第一醫院腫瘤中心主任助理、呼吸五區（腫瘤一區）病區主任。兼任中華醫學會呼吸分會肺癌學組委員，中國醫師協會呼吸分會肺癌工作組委員，中國臨床腫瘤學會（CSCO）患教分會及青年委員會委員，廣東省精準醫學應用學會肺癌分會主委，廣東省胸部疾病協會腫瘤危重症分會主委，廣東省醫學會精準醫學與分子診斷專委會副主委，廣東省醫學會呼吸病學分會肺癌學組副組長。
本文完
采寫編輯：冬雪凝