原標題：張新教授：EP治療方案能達60%-70%緩解率，而小細胞肺癌的5年生存率無明顯提升，原因到底在哪？丨小細胞肺癌學院（3）
非小細胞肺癌（NSCLC）經過近年精準治療的快速發展後，「肺癌變慢病」已不再遙遠，但為何小細胞肺癌（SCLC）一直未能實現如此進展？SCLC的5年生存率無明顯提升原因到底在哪？在講SCLC的治療變遷前，首先了解一下它的基本情況。
SCLC廣泛期生存率遠不如局限期……局限期如加放療有的甚至可達臨床治癒的效果
SCLC在不同醫院、不同區域、不同國家，甚至不同時間段、不同選擇標準，其在肺癌中的占比可能有所區別。如：國內自1991年到2005年，CDC幾乎沒有做系統相關數據採集，上海十幾年前才將腫瘤登記歸口到市CDC，而且很長一段時間只登記本地戶口的數據。因此，我們能查到的一些早期數據可靠程度較低。一般認為，SCLC在所有肺癌中占比率為15%-20%。
SCLC通常劃分為局限期和廣泛期。兩者生存差異較大，局限期病人如加上放療，小部分甚至可達臨床治癒的效果，廣泛期生存期遠不如局限期。一組關於SCLC生存率發展史的調查數據顯示：美國SCLC 的5年生存率，1975-1977年為3.6%；2003-2009年增至6.5%。美國經過30多年發展，SCLC的5年生存率提升不到3個點。如何解讀這組數據？
幾個要素要注意到：1、這些數據將早、晚期，甚至診斷後未治療的數據放在一起，因此總體生存率上升不高，受這些因素影響；2、生存率上升不高與缺乏有效治療手段有關；3、統計的SCLC人群受構成比的影響，如早期診斷多則治療效果更好，即使治療手段沒有改變，但可因診斷方式的改變，同樣得到更好的預後。以NSCLC為例：低劑量CT篩查做得較多，可發現更多小結節，如磨玻璃結節。這些病人通過早期發現後進行手術，生存率無疑很高。早期病人構成比的提高對總體生存率的提高很有利。這就告訴我們，通過診斷手段的提高，即使治療還不能得到特別大的改良，總體生存率依然能得到提升。
SCLC的5年生存率無明顯提升的原因，歸結如下：第一、由於SCLC本身特點所導致。SCLC惡性程度高，容易發生遠處轉移，生長速度快，確診時大部分已到廣泛期；第二、與治療手段進展緩慢相關。數十年來，NSCLC的化療方案發展到第三代含鉑方案，相比一、二代化療藥有很大提高，而SCLC一線治療一直沿用EP（或EC）方案，其他方案無論做過多少臨床實驗，很少能超過EP方案。靶向治療給NSCLC帶來革命性改變，SCLC幾乎無精準治療到靶向藥物。在免疫治療方面，NSCLC無論臨床適應證還是總體療效都優於SCLC。
SCLC生存率低的根本原因在於我們沒把它的特點、機制、分型和個體化研究明白……研究投入精力不夠，忽略小細胞肺癌的複雜性
實事求是講，SCLC治療進步不大，生存率低，根本原因在於我們沒有把它的特點、機制、分型和個體化研究明白。
第一，研究投入不夠。無論醫藥公司還是其他相關研究者，總想抓大頭，抓主要矛盾。由於NSCLC占85%，SCLC占15%，很多人自然不會把SCLC當做主要研究方向。SCLC雖說有很多不利的特點，如發展快、轉移早，但同時它也有其有利的方面，如對放化療非常敏感，即使比較便宜的藥物，有些病人同樣可得到長期生存。一個印象深刻的病例：約20年前，復旦大學（當時名為上海醫科大學）校園門口有一個修鞋皮匠，經濟收入十分微薄，不幸罹患SCLC。他僅接受很便宜的EP方案方案治療，十幾年都活得很好。這樣的病例並不罕見。因此我們分析，既然SCLC具有對放化療非常敏感的有利特點，是否能通過深入地研究它的耐藥機制，能否對耐藥問題找到應對辦法、從而改觀SCLC的長期生存率呢？同樣，SCLC靶向治療沒有大的進展，是不是我們沒有花大力氣去找到精準的靶位呢？
第二，忽略小細胞肺癌的複雜性。現在籠統地叫它SCLC，但SCLC有更多分型，如燕麥細胞型、中間細胞型等，SCLC與NSCLC之間還有相互轉化現象。有的NSCLC病例開始用靶向藥物EGFR-TKI治療效果很好，過一段時間發生耐藥，研究發現百分之十幾的耐藥機制是發生了小細胞轉化。為什麼會轉化？轉化後EGFR-TKI為什麼失效？這些都表明對SCLC分型、個體化方面研究不夠。SCLC按常規講乍一看全部都是SCLC成分，但病理上如果再做仔細分析，比如電鏡分析，或根據有些免疫組化或者細胞形態看，SCLC與NSCLC細胞出現混合情況並不少見。在同一腫塊里為什麼有兩種類型的腫瘤？起源於不同的細胞顯然解釋不通。這就告訴我們，SCLC細胞異質性是一個常見而複雜的現象。但這種異質性，很少在藥物臨床試驗中去區別對待，這可能是SCLC耐藥難以克服的一個原因。
幾年前國際上類似Science等頂級刊物曾發表過一系列SCLC與NSCLC細胞轉化的文章，中科院上海生化細胞研究所學者季紅斌教授也針對細胞轉化有深入研究。我們曾對此做過一些交流，從他的介紹：一些細胞的基因發生調控的改變後會發生轉化，如注意觀察會發現周圍型的肺部結節，特別是磨玻璃結節，幾乎95%（甚至有文章報道98%）的患者都是腺癌。而這些患者後來為什麼又出現鱗癌？通過研究發現，一些基因發生改變促使它轉化成鱗癌。前面講到過NSCLC靶向治療以後，明明開始是腺癌，過一段時間再進行二次活檢變成SCLC。臨床中我們曾遇到2個類似病例。其中一個病例，給NSCLC患者用EP方案腫瘤縮小顯著。由於前期經過一段時間耐藥，患者不同部位的病灶產生異質性表現，後經穿刺證實，耐藥的那部分是SCLC轉化成磷癌。另一個病例，從病人胸腔積液中找到腺癌細胞，毫無疑問為EGFR突變型，自然選用EGFR-TKI靶向治療。但非常意外的是，第1、2個月治療時病灶顯著縮小，胸水減少，第3個月病灶再次增大，再做胸腔鏡二次活檢，發現變成SCLC，屬小細胞神經內分泌腫瘤。怎麼會這麼快發生轉化？耐藥發生得這麼早？我們把以前的標本即EGFR-TKI治療之前的活檢標本和二次活檢標本仔細對比，最終發現以前的標本中有很少的小細胞癌成分，形態、細胞大小都不太典型，再加做免疫組化，發現小部分細胞含有神經內分泌顆粒。二次活檢標本中神經內分泌細胞占很大部分。這個病例告訴我們：SCLC不僅可由腺癌轉化而成，也有可能本身是混合細胞類型。既然有混合情況，所以細胞轉化就發生得更快。從文獻中也得到證實，NSCLC轉化成SCLC有兩種模式：一種是先天具有SCLC細胞成分，另一種是前期無SCLC細胞成分，經過較長時間耐藥後轉化成SCLC。
SCLC一線治療對放化療非常敏感，EP方案能達60%-70%緩解率，化療對於SCLC即使二、三線依然有用，並非一出現耐藥就放棄化療
長期以來，化療在SCLC治療中地位始終很高。這是由於SCLC在一線治療中對放化療敏感的特點所決定。上世紀70年代始，化療藥物順鉑加VP16的EP方案緩解率可達67%，而NSCLC緩解率能達30%就已經不錯了，而且，化療時NSCLC緩解深度往往不如SCLC。既然SCLC對化療很敏感，腫瘤學家自然會追求用更好的化療藥物來達到更長的生存期，但非常遺憾，一系列化療新藥或組合長久以來都沒能超越傳統的EP方案。伊立替康加鉑類（IP方案）是個例外，它在不同人種中的研究差異很大：以高加索人為主的歐美人群，伊立替康加鉑類用於一線與EP方案相比，為陰性結果。日本類似方案卻做出陽性結果。我國也曾經準備啟動伊立替康加鉑類與EP比較的研究，但最終沒有完成。在臨床上，我們認為IP的效果並不比EP差。
大多數SCLC患者對二線治療不敏感，尤其當發生遠處轉移和進展時，隨著耐藥出現其預後大打折扣。但我們認為，不見得在二線治療上SCLC會比NSCLC治療效果下降很多。SCLC因其一線效果太突出，因此出現的強烈反差顯得效果特別不好。有些臨床大夫可能會片面理解，認為SCLC二線治療效果不好，一線耐藥就建議放棄化療，這是不對的。現在二線治療方案很多，國際上推薦的指南和方案也很多，很多藥物研究做出了陽性結果。尤其近年來三線治療中讓人眼前一亮的藥物還有安羅替尼，在SCLC晚期還能讓生存期有所提高。
常常思考一個問題，為何SCLC局限期治療效果遠優於廣泛期？化療藥物差不多，什麼因素導致了這個差別？SCLC對放療同樣敏感，對局部病灶化療加放療可以使腫瘤負荷、殘留的細胞大大下降，如果殘留的腫瘤細胞群體較少，發生異質性改變的群體應該會更少。按照這個思路，對SCLC在局限期治療應該儘量放化療聯合，而同步放化療能充分發揮兩類治療的協同作用，更好地降低腫瘤負荷。
一線化療以後用維持治療也有一定價值。不要等進展了才用藥，要在腫瘤沒有長成氣候時用藥控制，這有利於延長生存期。早在十多年前就有文獻報道VP16膠囊維持治療有助於延長SCLC的PFS， 而且患者耐受性良好，可惜這個循證醫學證據並沒被廣泛重視。我們曾對SCLC進行標準治療後用VP16膠囊加以維持治療，好幾個病例預後很好，其中也有廣泛期的病例，維持存活可達5年以上。
SCLC治療應堅持多學科討論、合作，局限期同步放化療比序貫放化療效果好，應作為標準治療方案……SCLC復發50%以上病人會顱內轉移，建議腫瘤負荷較小時進行預防性腦照射
復旦大學附屬中山醫院20年前對肺癌在治療上堅持多學科討論、多學科合作，我認為這是很好的傳統。多學科討論讓我們總結出兩個經驗：第一，對局限期SCLC同步放化療可讓腫瘤負荷明顯減少甚至是斬草除根，而單獨化療很難斬草除根。一些循證醫學依據告訴我們，同步放化療比序貫放化療效果好，但副反應會更多，包括放射性食管炎，因其縱隔轉移多故而食管照射副反應將成倍增加，放射性肺炎也會增多。但我們認為，由於總體生存期的獲益，同步放化療仍應作為SCLC局限期的標準治療方案。此外一些廣泛期病例經系統治療殘留病灶的，如病灶較為局限，加放療也可能獲益。SCLC有些腫塊如縱膈腫塊可能復發，很快會壓迫大血管，對這些部位即使其他地方沒能完全緩解，也應加放療。
第二，有研究證實SCLC患者如發生轉移50%或更高機率會發生顱內轉移，對這些病人應進行預防性腦照射。在腫瘤負荷較小或在轉移萌芽狀態時加放療可使腦部轉移發生率更低，延長生存期。從某種意義上講，預防性腦照射是放療對SCLC的特別貢獻。以前它的標準主要在局限期得到完全緩解的病例。現有研究發現，如果顱外病灶控制得好，廣泛期SCLC作預防性腦放療也能獲益。
我對SCLC靶向治療方面有幾個展望：
第一，是否能將SCLC的個體化，比如它的一些信號通路或者關鍵因子研究得更清楚？既然SCLC與NSCLC能相互轉化，就不能敲定它對靶向治療效果一定不好，判斷不能太武斷和太早，我們依然要在臨床中去探索；
第二，SCLC的耐藥機制發生在哪個環節值得研究；
第三，弄清楚多靶點藥物有效的原因可能是一個辦法，若能將這些靶點找出來，就能有針對性地覆及病人。
阿替利珠單抗 加EP方案用於SCLC免疫治療是具有里程碑意義的突破，但不能盲目樂觀，要想方設法研究如何延長中位生存期，找到獲益人群進行精準化、個體化治療，才能讓更多人獲益
免疫治療用於肺癌越來越廣泛，尤其在非小細胞肺癌的一、二線治療中占據了重要陣地。免疫治療與化療聯用方案用於臨床有很多，因此對SCLC，免疫治療也被寄予厚望。我也參與了一些早期的研究，無論對PD-1、PD-L1信號通路的一些免疫治療藥物，還是CTLA4這類藥物，三期臨床研究都沒有好的陽性結果。
國際上首個達到雙陽性終點的一線SCLC免疫治療與化療聯用的大型研究是IMpower133實驗，阿替利珠單抗做出了陽性的結果，我們更習慣於稱呼它為T藥。阿替利珠單抗聯合EP方案對比傳統的EP方案，免疫治療組使SCLC死亡風險下降30%。這個免疫聯合方案突破1年生存期，無疑是目前SCLC免疫治療研究中最振奮人心的。單藥應用目前還沒有看到陽性結果，但在OS上能得出一個陽性結果已經非常不容易，應該說在SCLC治療領域裡是具有里程碑意義的突破。
反過來思考，有了這項突破就代表萬事大吉了嗎？曾有一家諮詢公司問我，「你是否認為免疫治療對SCLC的突破是空前絕後的？」我的回答是「我並不這麼認為，我們不能把任何突破拔高到很高的位置，好像SCLC能通過免疫治療的方式就徹底能解決問題？遠沒達到。」舉個例子，比如以前沒有靶向治療的時候，生存期是8-10個月或者1年，那是否因為加了某種靶向治療藥物就能把生存期延長到2年、3年？並沒有。同樣，免疫治療做到這一步沒有？沒完全做到，雖然SCLC中位生存期延長2個月，超過1/3的患者生存超過18個月，這說明有一部分人群是可以從免疫治療中持續獲益的。
因此，我們不能盲目樂觀，要研究的內容還有很多。我認為無論對SCLC還是NSCLC，如能實現廣泛應用最好，找到真正的獲益人群是免疫治療最重要的努力方向。要想方設法研究如何延長中位生存期，如果能夠找到獲益人群進行精準化、個體化治療，一定能讓更多人獲益。目前，已有在中國的適應症，甚至我們認為中國走在世界前列。同時我們也寄希望於這些有效藥物能儘快納入醫保，將它的利好落在實處，這是臨床醫生最希望看到的。
對於SCLC免疫治療的應用人群篩選條件，不建議根據臨床特徵來進行篩選，應嚴格根據病理檢測數據判斷。但免疫治療總體的安全性更好，這是它本身具有的一個利好方面。儘管大家可能提起免疫治療，難免會聯想到免疫相關性肺炎、免疫相關性心肌炎、免疫相關性肝炎等，實際上用多了以後就知道，它的安全性總體較好，無非是目前其預見性相對而言還比較差，我們缺少一些預警指標，比如哪些人特別容易發生免疫相關性疾病？對這些方面需要做進一步研究。但單純從療效來講，特別在SCLC其他治療手段沒有得到很好突破的情況下，採用免疫治療作為一個突破點，安全性是比較好的。
專家介紹
張新
主任醫師，醫學博士，復旦大學附屬中山醫院呼吸科副主任，肺部腫瘤與呼吸介入科主任，中華醫學會呼吸分會介入學組委員，中國醫藥教育協會肺部腫瘤專委會常委，亞太醫學生物免疫學會常務理事，上海市抗癌協會呼吸腫瘤介入專委會副主任委員，上海市抗癌協會肺癌分子靶向與免疫治療專委員會副主任委員，《上海醫藥》雜誌編委。從事呼吸及肺癌診療工作27年，先後從事的研究工作有肺癌基因診斷及基因治療、靶向與化療的聯合應用、肺癌液體活檢、磁導航引導肺活檢等，作為分中心PI參加多項國際臨床試驗。參編《實用內科學》等專著6部，發表論文三十餘篇。
本文完
采寫編輯：冬雪凝；今日頭條排版：大奔