前言

目前在我們治療成人呼吸道感染過程中，曹彬教授總結了問題：一是治療不當；二是過度治療；過度治療產生的問題會比較大——1、藥物費用明顯增多；2、用藥時間長，多種藥物聯合，藥物的不良反應的發生率增加；3、由於過度使用抗感染藥物造成的藥物不敏感、細菌產生耐藥的問題以及二重感染……

在臨床過程中，我們在下呼吸道感染臨床診治中面臨一個重要問題，就是「經常無法識別感染和非感染性疾病，過度依賴抗菌藥物」，那麼，遇到抗感染無效時，醫生應該如何處理？以下有幾個典型的病例分析。

典型病例 1

郭xx，男，70歲，主訴：咳嗽、咯血、發熱、呼吸困難1月余。

1月前患者無誘因出現咳嗽、咳痰，痰中帶鮮紅色血塊，血量占痰的1/3，伴發熱、畏寒，體溫最高38.5℃，伴呼吸困難，活動後明顯，無寒戰、胸痛、盜汗、腹痛、腹瀉等不適。

分別在當地衛生所、縣醫院、市醫院治療，給予「頭孢哌酮舒巴坦、莫西沙星、萬古黴素」等治療，並口服奧司他韋3天，體溫正常。但血性痰明顯增加，每日約50～100口，呼吸困難進行性加重，面罩吸氧10L/分下，患者血氧飽和度在95%。

1天前急救車於我院急診，血常規提示白細胞明顯升高，胸部CT（2017-3-15）：兩肺感染，右肺上葉中葉膨脹不全，兩肺間質改變，兩肺肺氣腫；急診給予「頭孢哌酮舒巴坦聯合萬古黴素」抗感染治療，面罩10L/分吸氧維持血氧飽和度在85～95%之間，現為進一步診治以「重症肺炎」收住我科。

既往有高血壓病，患高血壓10餘年，平日未監測血壓，最高達170/100mmHg，未規律服用降壓藥，血壓控制差。2年前診斷結腸癌，行手術治療，術後化療6個療程（具體用藥不詳），結腸癌術後逐漸出現活動後呼吸困難，並進行性加重，未診治。吸煙40餘年，1～2包/日，戒煙2年；家族史無特殊。

查體

T 36.7℃；P 121次/分；R 35次/分；BP 175／119mmHg，雙肺叩診清音，右肺可聞及異常支氣管呼吸音，兩肺可聞及較多干囉音，兩下肺少量細濕囉音，無胸膜摩擦音。心前區無隆起，心尖搏動位置正常，心界無擴大，心率121次/分，心音有力，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音，無心包摩擦音。

輔助檢查

血常規（2018-3-20）：WBC 37.03*10^9/L，N 90.8%，RBC 3.84*10^9/L，HBG 118g/L，PLT 616*10^9/L； 血氣分析（2018-3-20）：FIO2 0.61，PH 7.48， PO226mmHg ，PCO2 41 mmHg，BE 6.4mmol/L，HCO3^- 28.9mmol/L；結核分支桿菌感染γ-干擾素釋放試驗（-）；血G實驗、GM實驗（-）；腫瘤標記物：NSE 17ng/ml（<16.3）；SCC 2.0ug/L（<1.5）

CA125 73.90U/ml（<35）；余正常範圍。誘導痰病原學細菌培養、真菌培養、支原體、衣原體、病毒核酸全部（-）。

治療：患者呼吸困難逐漸加重……

入院後予頭孢哌酮舒巴坦聯合萬古黴素、伏立康唑抗感染治療，患者呼吸困難逐漸加重，需要連續無創呼吸機輔助通氣，FIO2 0.9，血氧飽和度在90%左右；之後更改抗生素為亞胺培南聯合利奈唑胺和伏立康唑治療，但患者呼吸困難依然逐漸加重，高流量吸氧100%的情況下，血氧飽和度在85～95%；家屬拒絕氣管插管、有創呼吸機輔助通氣，且患者無法耐受氣管鏡檢查，這時候我們應該如何處理？繼續應用抗感染藥物嗎？

答案 反覆抗生素治療為何無效？

在長期吸煙和既往腫瘤病史的情況下，需要警惕肺癌，故我們聯繫介入超聲科主任進行床旁經皮肺穿刺，病理：非小細胞癌，結合免疫組化傾向低分化鱗狀細胞癌。免疫組化結果：CK7（+），CK5/6（+），P40弱（+），CK20（-），CDX-2（-），TIF-1（-），NapsinA（-），Ki67（50%+）。

結局：患者家屬放棄回家。

典型病例 2

劉XX，男，59歲，入院時間：2018-05-29。主訴：間斷咳嗽、咳痰、發熱伴胸悶、氣短3月余，加重5天。

入院查體

T 38.0 ℃；P 119次/分；R 22次/分；BP 103/62mmHg。神志清楚，聽診雙肺呼吸音粗，右下肺可聞及少量濕性囉音。心律齊，腹軟，雙下肢不腫。

3個月來先後應用左氧氟沙星、頭孢克肟、頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉、美羅培南、萬古黴素等，仍間斷髮熱。

入院後應用頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦，2018-06-13開始美羅培南+萬古黴素（過敏性休克）。血常規：WBC 11.0×10^9/L，N 8.94×10^9/L，L 1.15×10^9/L，N% 81.3%，L% 10.5%。CRP：120mg/L；PCT：0.24ng/ml；ESR：96mm/h。

這時候我們應該如何處理，繼續調整抗生素，還是應該做支氣管鏡檢查和肺穿刺呢？相信大家這時候應該選擇後者，事實告訴我們是正確的。

2018-05-30支氣管鏡結果

右肺各段支氣管管腔通暢，粘膜充血，可見黃色分泌物；灌洗：右肺下葉外基底段：60ml，回收35ml。BALF病原學（-）。但是彩超引導下經皮穿刺進入右肺實變，取出組織3條。病理：（肺穿刺組織）腺癌。免疫組化結果：CK7（+），TTF-1（+），NapsinA（+）。

腫瘤能解釋所有病情嗎？

再次送檢痰病原（2018-06-15）回報：痰Gene-Xpert陽性。考慮肺結核診斷，對於肺癌合併肺結核的患者，我們只能先抗結核治療。

結局：患者在3月後因腫瘤進展，感染加重，死於呼吸衰竭。

前兩例患者診治經驗教訓：

肺炎性肺癌多表現為按肺段、肺葉分布的高密度影，累及1個肺葉或肺段的大部分，可見空氣支氣管征，部分病人可見特殊CT徵象—枯枝征，指含氣的支氣管壁僵直或不規則增厚，管腔不規則狹窄，分支殘缺、中斷。

典型病例 3

侯XX，女，64歲，主訴：咳嗽、咳痰4月余，加重伴呼吸困難3月余。入院日期：2017年11月18日。

患者4月余前（2017-7）無誘因出現咳嗽、咳痰，痰為黃色，量少，無發熱、胸痛、呼吸困難，自服抗感染、祛痰治療（具體不詳）後效果不顯，自行停藥。

3月余前（2017-8-1）咳嗽、咳痰加重，痰呈白色泡沫狀，量少，並出現呼吸困難，以活動後為主，伴胸悶、乏力，無發熱，無胸痛，無咯血，無潮熱盜汗等症，至河北某三甲醫院住院（2017-8-7），查血常規正常。

胸部CT示：雙肺散在淡片滲出影。肺功能：通氣功能正常。2次痰培養：肺炎克雷伯桿菌（敏感）。心臟超聲：左室舒張功能減低。

先後予以哌拉西林他唑巴坦*11天、莫西沙星片*6天、頭孢他啶*15天（8.18日起更換）抗感染，孟魯司特口服、多索茶鹼靜點、布地奈德+異丙托溴銨霧化平喘治療，患者症狀稍好轉出院（9月2日）。

2017年9月17日就診於某解放軍醫院門診，予頭孢特倫新戊酯、阿斯美、思力華、切諾治療，服用兩月後，咳嗽、呼吸困難無好轉。

同年11月14日就診於北京某三甲醫院，查血常規：WBC 19.01×10^9/L ，N% 76.6%，ESR 25mm/h，PCT 2ng/ml。 血氣分析（未吸氧）：PH 7.514、PCO2 24.6mmHg、PO253.2mmHg、HCO3^- 19.7mmol/L、BE -1.3mmol/L。 查胸部CT示：右肺上葉、中下葉、左肺下葉胸膜下片狀實變影，可疑氣管憩室。

腫瘤標記物：CA125 178.60U/ml、NSE 66ng/ml。風濕免疫：抗Ro-52抗體 弱陽性。PCT、ESR、G試驗、GM試驗正常。CRP ：57.00mg/L。TB-SPOT：3.086 IU/ml。血氣分析（2.5L/min）：PH 7.48、 PCO2 31mmHg、PO2 73mmHg、HCO3^- 25.3mmol/L、BE 0.5mmol/L、SO2 96%。 心梗四項：CK-MB 2.10ng/ml，Myo 39.74ng/ml；cTnI 0.017ng/ml；NT-proBNP 4599pg/ml。

下一步應該怎麼辦？

患者肺部陰影明確，且逐漸進展，有支氣管鏡和經皮肺穿刺檢查的指征，擬行支氣管鏡檢查，在支氣管鏡檢查之前因為患者未行術前檢查，未能成功行支氣管鏡檢查。

結局：11月22日超聲心動圖示：右房、右室擴大，右房內可見不規則等回聲，附著於冠狀靜脈竇開口處，大小約31*12mm，隨心動周期甩動；肺動脈高壓，約85mmHg；三尖瓣反流（輕度）；右室收縮功能減低，下腔靜脈增寬；心包積液（少量）。

PET-CT提示宮頸占位，考慮肺栓塞與惡性腫瘤有關，可繼續目前抗凝治療，後來患者自動出院。

經驗教訓

靠近胸膜下楔形實變影，其底部寬基底於胸膜面，尖部指向肺門，呈駝峰征，提示栓塞動脈供血遠端的肺實質出現肺梗死，約可見於30%的肺栓塞患者。長時間抗生素應用無效合併低氧血症的患者一定警惕肺栓塞。

典型病例 4

患者，男，82歲，主訴：咳嗽49天，加重伴發熱、呼吸困難45天.

患者胸部CT示左上葉支氣管局部狹窄、近閉塞，局部肺組織實變、不張，左肺占位不除外。予多種抗生素抗感染治療效果不佳。2016-08-25支氣管鏡示：雙肺支氣管粘膜可見碳末附著，左肺上葉和舌葉支氣管開口明顯狹窄，管腔狹窄變形；BALF真菌培養：煙麴黴菌。

經驗教訓

肺麴黴菌病不一定出現在免疫功能低下患者，且影像學不一定是經典的結節、暈征、空氣新月征和空洞，可能為梗死樣實變改變。

典型病例 5

16歲，男，主因：發熱1周，呼吸困難1天入院，既往臀部皮膚癤腫，輸尿管結石，體外碎石術後，輸尿管D-J管置入術後。泰能聯合萬古黴素治療無效。

支氣管鏡結果：H7N9。仔細追問患者病史：僅僅有經過養雞場。

經驗教訓

您能根據影像判斷患者是病毒感染嗎？但是在廣譜抗生素抗感染治療無效的ARDS患者，一定警惕病毒感染。

典型病例 6

男，67歲，急性病程；發病前有旅遊病史；主訴：發熱、乾咳伴呼吸困難2天，加重1天；查體：體溫38.3℃，心率96次／分， 呼吸35次／分，血壓98／63mmHg，SpO2 88%（FiO20.37），急性病容，呼吸急促，左肺呼吸音粗，右下肺呼吸音減弱，雙下肺可聞及濕囉音；肺部CT示雙下肺滲出、實變影，動脈血氣分析提示I型呼吸衰竭。

支氣管鏡檢查示

雙側氣管黏膜充血，可見大量膿黃痰，左下肺基底段灌注生理鹽水50ml，回收20ml，送檢細菌和真菌塗片、培養；7項呼吸道病原體；EB病毒核酸、巨細胞病毒核酸；抗酸桿菌塗片及染色、結核分枝桿菌鑑定及藥敏。最終結果回報：H1N1和金黃色葡萄球菌（MSSA）。降級抗生素為阿莫西林克拉維酸鉀聯合奧司他韋抗病毒治療，患者症狀好轉出院。

經驗教訓

甲型流感病毒感染後可能出現繼發細菌（肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌等）和麴黴感染，一定注意病原檢測，不要過度依賴於強大的抗細菌藥物。

無反應肺炎需要警惕哪些情況？後續如何處理？

社區獲得性肺炎（CAP）初始治療是一種經驗性治療，6%～24%住院CAP對初始抗生素治療沒有反應，重症患者可能上升到31%。

1998年美國感染病學會（IDSA）CAP指南即對CAP治療失敗的原因和處理做了分類；2001年美國胸科學會（ATS）的CAP指南對此問題做了進一步闡述；為國內熟知的當屬2007年和2016年成人CAP指南中對無反應肺炎的概念做了明確定義和詳盡闡述，並對無反應的原因做了分析並推薦了處理的流程。

CAP初始治療結局分為治療成功和失敗

治療成功一般用臨床改善和臨床穩定來表述。2016年CAP指南臨床穩定標準必須符合: (1)體溫≤37.8℃；(2)心率≤100次/min；(3) 呼吸≤24次/min；(4)收縮壓≥ 90 mmHg (1 mmHg = 0.133 kPa)； (5)呼吸室內空氣時動脈血氧飽和度≥90%或者氧分壓≥60mmHg。

而初始治療後患者症狀無改善，需要更換抗感染藥物，或初始治療一度改善又惡化，病情進展，認為初始治療失敗。臨床上包括以下兩種形式。

1、進展性肺炎

在入院72h進展為急性呼吸衰竭需要機械通氣支持或膿毒性休克需要血管活性藥物治療；

2、對治療無反應

初始治療72h，患者不能達到臨床穩定標準。第一類是起始治療不足，主要原因起始治療分層錯誤沒有覆蓋目標病原體或者是沒有估計到病原體耐藥包括耐藥肺炎鏈球菌（DRSP）、耐藥的銅綠假單胞菌、產酶的腸桿菌細菌或者MRSA；第二類是病毒感染或結核分支桿菌、真菌如隱球菌和麴黴菌、奴卡菌、肺孢子菌等；第三類是出現併發症如膿胸或壞死性肺炎或有血源性播散；第四類是非感染性疾病，也即類肺炎性疾病如肺栓塞、腫瘤引起的阻塞性肺炎、淋巴瘤、隱源性機化性肺炎、血管炎、各種間質性肺疾病、過敏性肺炎、藥物相關的肺疾病、嗜酸性肺炎等。

支氣管鏡在無反應肺炎患者的診斷價值逐漸得到重視

Van der Eerden研究發現支氣管鏡在沒有有效痰病原學的無反應肺炎患者的病原學陽性率在49～52%。且研究者發現支氣管鏡在感染性或非感染性的無反應肺炎中均有很大的價值。

Mohamed研究支氣管鏡在無反應肺炎中的診斷價值，共納入135例患者，感染性疾病占比83.71%，肺炎克雷伯桿菌占比24.78%，肺炎鏈球菌占比19.65%，銅綠假單胞菌占比19.65%。

Silver發現無反應肺炎中結核分枝桿菌感染占比5.7%。在我們的BALF研究中共471例無反應肺炎，總體病原學陽性率45.0%，其中細菌感染比例28.2%，病毒感染21.2%，混合感染比例22.9%，鼻病毒比例7.4%，流感病毒比例5.9%， 呼吸道合胞病毒1.3%，腺病毒1.0%，人類偏肺病毒0.8%，結核分支桿菌感染4.3%，腫瘤0.5%，間質性肺疾病比例1.8%。

Balakrishnan發現在不吸收肺炎中，66.67%的患者為結核感染，13.33%的患者為細菌感染，10%的患者為腫瘤，5%的患者為真菌感染。故隨著患者症狀時間的延長，結核和腫瘤的比例升高。

在臨床過程中，若遇到無反應肺炎、重症肺炎、免疫功能低下宿主肺炎，或懷疑腫瘤或間質性肺疾病時應該積極行氣管鏡檢查，但需要警惕肺栓塞，一定不能過度依賴於我們的抗菌藥物。

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