腸道微生物組是人體「第二基因組」，其編碼的基因及產物在人體生長、發育，免疫、代謝穩態維持過程中發揮重要作用。腸道微生物數量巨大，物種多樣性豐富，包括有益菌和有害菌。如何快速準確的找到腸道菌群中參與人體調節的關鍵「先生」並闡明其作用機制，是腸道微生物組研究的前沿科學問題。
中國科學院微生物研究所劉宏偉研究員團隊與劉雙江研究員團隊緊密合作，提出挖掘關鍵、核心腸道微生物的新策略。採用益生元、難吸收藥物等外源分子（Outsidedisturbance factors）干預機體，擾動腸道菌群結構和組成，尋找丰度顯著變化OTU，將其定義為內在效應菌（Insideeffectors），進一步闡明效應菌功能和機制（圖1）。
圖1 挖掘關鍵、核心腸道微生物的新策略
前期研究中發現靈芝來源的小分子通過靶向調節腸道菌群的組成、結構，重建健康腸道菌群，發揮減肥、降糖、降脂作用（J. Med. Chem.,2018）。通過培養組比較給藥前後小鼠腸道微生物組變化，獲得一株給藥後顯著增加的腸道狄氏副擬桿菌（Nat. Commun.2020）。
口服狄氏副擬桿菌顯示良好的減肥、降糖、降脂作用。作用機制研究表明：該菌將初級膽酸轉化為熊去氧膽酸、石膽酸等次級膽酸，激活次級膽酸介導的腸肝軸途徑，發揮降脂作用；通過合成琥珀酸促進腸道糖新生途徑，激活腸腦軸通路，發揮減肥和降糖作用（Cell Rep.2019，圖2）。
圖2 小鼠腸道微生物庫及狄氏副擬桿菌降脂、降糖機制
團隊利用fa/fa大鼠作為脂肪肝動物模型，研究了口服難吸收靈芝雜萜抗非酒精性脂肪肝作用。靈芝雜萜抑制肝臟脂肪從頭合成、促進脂肪酸氧化和低密度脂蛋白運輸，抗脂肪肝作用明顯。16S測序表明化合物顯著富集了具有產葉酸能力的擬桿菌（Bacteroides.spp）和產丁酸的Kineothrix alysoides；KEGG分析顯示葉酸（維生素B9）合成及其調控的一碳代謝通路顯著增強。
通過對B. thetaiotaomicron, B. acidifaciens , B. dorei , and B. uniformi 基因組分析發現這四種顯著富集的擬桿菌含有完整的葉酸合成途徑，但缺失葉酸合成前體pABA的aroD基因。體外添加pABA證實它們可以高效合成葉酸。
腸道菌群來源葉酸已經被證實是低碳飲食改善脂肪肝的重要機制（Cell Metab.,2018, 559），但參與葉酸-肝臟通路調節的腸道微生物還缺乏研究。
選取化合物干預後增加最顯著的解木糖擬桿菌（B.xylanisolvens）深入研究，口服解木糖擬桿菌BX顯著增加肝臟、血液中葉酸含量，提高葉酸調控的一碳代謝，顯示良好的降脂、降糖、抗脂肪肝作用。敲除葉酸生物合成途徑folP基因，獲得葉酸合成缺陷株BXΔfolP。體內小鼠實驗顯示BXΔfolP無抗脂肪肝作用（圖3）。
該研究首次證明了腸道擬桿菌-葉酸-肝臟途徑在治療脂肪肝等代謝疾病方面的巨大潛力。研究組利用人體腸道來源的解木糖擬桿菌研製了酸奶產品（圖3）。
圖3 解木糖擬桿菌降低脂肪肝作用與腸道葉酸調控的作用機制
以上研究成果以「Activationof a specific gut Bacteroides-folate-liver axis benefits for the alleviation ofnonalcoholic fatty liver disease」為題在線發表在國際著名學術刊物Cell Reports上。
微生物所劉宏偉研究員課題組喬姍姍、寶麗副研究員、汪鍇博士為該論文的共同第一作者，劉宏偉研究員、劉雙江研究員為論文共同通訊作者。該工作得到了陳義華研究員團隊、微生物資源與大數據中心的支持和幫助。
劉宏偉研究員、劉雙江研究員團隊在微生物組研究方面取得了系列研究成果，發表研究論文4篇，包含ESI高被引論文一篇；申請中國發明專利兩項，充分體現了中科院微生物研究所學科綜合優勢。
發表研究論文：
Shanshan Qiao, Li Bao, Kai Wang, Shanshan Sun, Mingfang Liao,Chang Liu, Nan Zhou, Ke Ma, Yuwei Zhang, Yihua Chen, Shuang-Jiang Liu*, HongweiLiu . * Activation of a specificgut Bacteroides-folate-liver axis benefits for the alleviation of nonalcoholichepatic steatosis.Cell Reports, 2020, accepted.
ChangLiu, Nan Zhou, Mengxuan Du, Yutong Sun, Kai Wang, Yujing Wang, Danhua Li,Haiying Yu, Yuqin Song, Bingbing Bai, Yuhua Xin, Linhuan Wu, Chengying Jiang,Jie Feng, Hua Xiang, Yuguang Zhou, Juncai Ma, Jun Wang, Hongwei Liu,*Shuangjiang Liu.* Mouse gut microbial biobank (mGMB) revealsdiverse novel culture bacteria. Nature Communication, 2020,doi.org/10.1038/s41467-019-13836-5.
Kai Wang, Mingfang Liao, Nan Zhou, Li Bao, Ke Ma,Zhongyong Zheng, Yujing Wang, Chang Liu, Wenzhao Wang, Jun Wang, Shuangjiang Liu*, Hongwei Liu*. Parabacteroides distasonis alleviatesobesity and metabolic dysfunctions via production of succinate and secondarybile acids. Cell Reports , 2019, 26, 222-235 （ESI高被引論文）.
KaiWang#, Li Bao#, Nan Zhou, Jinjin Zhang, Mingfang Liao, Zhongyong Zheng, YutingZhang, Chang Liu, Jun Wang, Lifeng Wang, Wenzhao Wang, Shuangjiang Liu, HongweiLiu*. Structural modification of natural productganomycin I leading to discovery of a a-glucosidase and HMG-CoA reductase dualinhibitor improving obesity and metabolit dysfunction in vivo. Journalof Medicinal Chemistry , 2018, 61, 3609-3625.