圖片來源：Neuron
北京時間8月8日，發表在《Neuron（神經元）》上的一項新研究中，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心（UTSW）的研究團隊開發了 一種生物發光的晝夜節律基因工程小鼠和相關成像系統，可以使小鼠細胞的生物鐘波動可視化。這讓我們對哪些腦細胞在維持人體生物鐘中的重要作用有了新的認識。該團隊表示，這種方法也可以廣泛用於解答有關全身細胞日常節律的問題。
該研究通訊作者、UTSW神經科學系主任、霍華德休斯醫學院（HHMI）研究員Joseph Takahashi說：「 這是推進晝夜節律研究的一個非常重要的技術資源，你可以將這些小鼠用於許多不同的研究。」
眾所周知，人類和小鼠幾乎每個細胞都有一個內部的生物鐘，以大約24小時的周期波動。這些細胞不僅幫助提醒飢餓和睡眠周期，而且還幫助指示免疫和新陳代謝等生物功能。 生物鐘缺陷與癌症、糖尿病、阿爾茨海默症以及睡眠障礙等疾病有關。
已知大腦中位於視交叉上方被稱為晝夜節律起搏器的視交叉上核（SCN）將來自眼睛有關環境亮與暗周期的信息與人體的主時鐘整合在一起。反過來，SCN有助於使體內其餘細胞保持同步。
Takahashi說：「 使SCN成為一種非常特別的時鐘是因為它既堅固又小巧。它是一個非常強大的起搏器，不會忘記時間，但同時可以根據季節變化、改變白天的長度或在時區之間旅行。」
為了研究SCN和身體其他部位的生物鐘，Takahashi的團隊此前開發了一種具有PER2生物發光版本的小鼠。PER2是一種關鍵的晝夜節律蛋白，其水平在一天中會波動。通過觀察生物發光水平的變化，研究人員可以觀察到PER2在白天是如何在動物體內循環的。但對於人類而言，這種蛋白質幾乎存在於人體的每個部位，有時很難區分同一組織中混合在一起的不同細胞類型之間晝夜節律的差異。
Takahashi說：「舉例來說，如果你觀察大腦切片，幾乎每個細胞都有PER2信號，因此你無法真正區分特定的PER2信號來自何處。」
在這項新的研究中，研究人員使用了一種新的生物發光系統來解決這個問題，這種系統只在表達一種被稱為Cre特定基因的細胞中才能將顏色從紅色變為綠色。隨後，研究人員對小鼠進行基因改造，使並非天然存在於小鼠細胞中的Cre一次只出現在一種細胞類型中。
為了測試這種方法的實用性，研究團隊研究了構成大腦SCN的兩種類型的細胞，即精氨酸加壓素（AVP）和血管活性腸多肽（VIP）。過去，科學家們假設VIP神經元是保持SCN其餘部分同步的關鍵。
當研究團隊觀察在細胞中只表達Cre的VIP神經元時，PER2在VIP細胞中呈綠色發光，而在其他地方呈紅色。他們發現 從神經元中移除晝夜節律基因對VIP神經元或SCN其餘部分的晝夜節律總體影響甚微。
圖片來源：Neuron
該研究第一作者、UTSW研究所的研究員Yongli Shan博士解釋說：「即使VIP神經元不再有一個正常的時鐘，SCN的其餘部分也表現出基本相同的行為，附近的細胞能向VIP神經元發出信號，使其與SCN的其他部分保持同步。」
當他們在AVP神經元上重複同樣的實驗，即移除關鍵的時鐘基因後發現，不僅AVP神經元本身的節律被打亂，而且整個SCN網絡停止了正常的24小時節律的同步循環。
Shan說：「這向我們展示了 AVP神經元的時鐘對於整個SCN網絡的同步至關重要。這是一個令人驚訝的結果，而且有點違反直覺，所以我們希望它能引導更多關於AVP神經元研究向前發展。」
Takahashi說，已經有其他研究晝夜節律的研究人員要用他實驗室的小鼠系來研究其他細胞的日常周期。這些小鼠可以讓科學家們深入了解單個器官內細胞類型之間的晝夜節律差異，或者研究腫瘤細胞與健康細胞循環方式的差異。
他說：「在各種複雜或病變的組織中，它可以讓你看到哪些細胞有節律，以及它們與其他細胞類型的節律有何相似或不同之處。」
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(20)30529-8