內容來自同濟大學附屬東方醫院舉辦的第二屆「呼吸系統疑難、少見病臨床診治浦江論壇」。

對於肺部感染的診治來說，細菌、病人、抗菌藥物、醫生……到底誰是贏家？一切皆有可能！所謂「諜影重重」，就是胸部CT上的各種影像，一提到胸部CT，大家最容易想到的就是下圖中在臨床上最常見的影像學圖像：

這種影像絕大部分是肺炎，在基層醫院肺炎最常見的治療方法是抗菌藥物、皮質激素、維生素。

如果到基層醫院，不少醫生會直接使用青黴素、激素，這樣一來，有些病人就會表揚這個醫生要比三級醫院的醫生「好得多」——去三級醫院做好多檢查還沒法退燒，基層醫院的醫生能一下就退燒了，如果過兩天再發燒了，還能靠用藥來退燒，如果是普通肺炎，過幾天就好了。這樣又省錢還不受苦！

那麼，這樣的治療方式好嗎……？

先來看看這張胸部CT ：

這是一個20歲的女性，高熱、咳嗽伴呼吸困難1周，血氣分析：Ⅰ型呼吸衰竭，血常規：正常。可以看到影像學是在進展的。

那麼是不是肺部感染（CAP）？很難診斷，於是做了肺穿刺。兩次肺穿刺活檢為慢性炎症改變，應用皮質激素治療，症狀緩解，複查病灶基本吸收。最後診斷為肺血管炎病變。

我們還遇到過一個類似病例，16歲孩子三次肺穿刺活檢均為急慢性炎症改變，看不到病原菌，只有一根血管有一點炎症。使用了激素，三天吸收三分之一，慢慢的完全好了，最後診斷就是血管炎。

因此，發熱伴肺部陰影在臨床上最為常見，但病因難以區分，誤診誤治嚴重影響患者預後

1、發熱伴肺部陰影臨床常見：由感染性和非感染性疾病中多種病因引起，首先應鑑別患者病因，才能採取正確的對策；

2、臨床誤區是不區分患者病因：不適當使用抗感染藥物進行診斷性治療，導致耐藥選擇性壓力增加及非感染性疾病的診斷和治療延誤；

3、適當早期經驗性抗感染治療：可明顯改善肺炎患者預後，也可驗證肺炎的診斷。

如果是感染性疾病，治療的機會多一點。但是世界上很多大量的回顧性研究證實，包括NGS，即使窮盡辦法進行病原體檢測，感染性疾病如CAP，也有近一半檢測不到病原體，給疾病治療帶來難度。

一項研究顯示：在610例同時進行細菌與非典型病原體檢測的患者中，僅324例（53.1%）檢測到病原體，有近一半（46.9%）未檢測到病原體。

上圖為納入2003年12月至2004年11月中國7個城市12個中心的665例CAP患者，進行病原體檢測

檢測不到病原體使治療更為困難，臨床上還是否按感染性疾病來治療呢？

近幾年，《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南》和《中國成人HAP/VAP診斷和治療指南》更新，其中「CAP臨床診斷」有以下標準：

1、社區發病：強調社區發病。

2、肺炎相關臨床表現：

新近出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症狀加重，伴或不伴膿痰/胸痛/呼吸困難/咯血；

發熱；

肺實變體徵和(或)聞及濕囉音；

外周血白細胞(WBC)>10×10^9/L或<4×10^9/L，伴或不伴細胞核左移。

3、胸部影像學檢查：胸部影像學檢查顯示新出現的斑片狀浸潤影、葉/段實變影、磨玻璃影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。

符合1、3及2中任何1項，並除外肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細胞浸潤症及肺血管炎等後，可建立臨床診斷。

可見「影像學」在臨床上非常重要，我們可以從影像學上來鑑別診斷。

先從理論上講「發熱伴肺部陰影臨床如何鑑別診斷」

首先回答，出現肺部陰影就一定就是感染性疾病嗎？真的不一定。不要還沒診斷清楚，就先當做感染性疾病讓病人抗炎治療一段時間再複查！第一步，我們要學會區分感染性疾病和非感染性疾病，但是這並沒有那麼容易。

如果都有發熱和肺部陰影，如何鑑別感染性疾病和非感染性疾病？

感染性疾病，首先要分析患者發熱、肺部陰影是否由於感染導致（如肺炎、肺膿腫、肺結核及支氣管擴張並感染等），即使沒有發熱和呼吸道症狀也不能完全排除肺炎診斷，鑑別肺部陰影是否為新出現或增大也會有困難，尤其在有慢性肺疾病、缺少近期影像學對照情況下。

非感染性疾病有很多種，如肺水腫、肺癌、急性呼吸窘迫綜合徵、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸粒細胞增多症、結締組織疾病或血液病的肺部浸潤等，同樣可有發熱和肺部陰影，致使鑑別診斷困難。因此，臨床上經常會出現將非感染性疾病的發熱伴肺部陰影誤診為肺炎。

迄今尚無敏感度和特異度均理想的肺炎臨床診斷標準。對於發熱伴肺部陰影的患者，必須進行個體化鑑別診斷，避免誤診及治療不當。

必須判斷是原發性肺炎累及其他部位，還是肺外感染引起的肺炎

肺炎可累及其他器官或系統，如細菌由局部病灶入血，就是菌血症，還有胸腔積液、膿毒症、腦膜炎等。肺炎患者（尤其是重症患者）應通過詳細體檢、影像學、血培養、胸腔積液和腦脊髓液等檢查確定有否並發其他部位感染。

換句話說，也可以反過來，感染是從其他部位播散到肺部。繼發於肺外感染（感染性心內膜炎、皮膚軟組織化膿性感染、導管相關性感染等）導致菌血症或膿毒症，可引起血行播散性肺炎、肺膿腫；肝膿腫、膈下膿腫等肺部鄰近器官或部位的感染也可波及肺部；隱匿部位的感染（骨關節、鼻竇、中耳、腸道憩室和肛周感染）可能導致肺炎。

舉個小例子

之前治療的一個病人，在美國旅遊時就發燒，回國後到醫院看病查出肺部感染，但始終找不到原因，甚至病情嚴重到菌血症。我們探尋了各處都沒有結果。最後反覆詢問病人，他說這一個月期間，牙齒反反覆復隱約作痛，去口腔科看病，大夫說牙周潰爛。結果明確，這是細菌不斷播散入血，導致肺部感染……感染的來源可能有很多，希望有一些指標可以幫助我們，因此這幾年不斷在尋找有哪些生物標誌物可提供幫助。

通過感染相關指標和標誌物可幫助診斷

1、外周血白細胞

傳統的外周血白細胞在感染時通常會升高（白細胞≥10×10^9/L多為細菌感染），中性粒細胞也會升高。白細胞是最基本的指標，但一定注意，嚴重感染時白細胞也可明顯降低，比如非典型病原體感染，特別是病毒感染。

在關注血常規的時候，別忘了也要注重觀察一下淋巴細胞，但大部分醫生觀察淋巴細胞時都注重它的百分比，其實百分比並不是很重要，特別是中性粒細胞多的時候，淋巴細胞的百分比一定是低的，但它的絕對計數一定不會太少，所以看到淋巴細胞的絕對計數少的時候，通常提示病毒感染的幾率高。

常規顯微鏡下檢測嗜中性粒細胞杆狀核和（或）幼稚細胞的比例，對鑑別感染或非感染疾病，特別是觀察抗感染治療效果仍有重要意義（白血病等血液惡性腫瘤除外）。

2、C反應蛋白（CRP）

我們現在做CRP檢測比較多，其實歐美國家做CRP比做PCT還多。前年我去歐洲開會，他們做的最多的感染相關指標一個是CRP、另一個是血沉，這兩個已經是我們不太關注的指標了，但是對絕大部疾病來說還是非常棒的指標，所以不要忽視一些常用的、有用的檢查。

大部分感染時，CRP水平比非感染性肺部疾病者明顯升高，一般認為CRP升高超過正常值上限的3倍可作為肺炎的診斷標準之一，但是一定要注意：CRP在某些非感染性病變的情況下（如風濕性疾病、心血管疾病、腫瘤性疾病及腹腔手術後等）也可升高。

因此CRP是一個非常敏感，但是特異性不高的指標。

3、降鈣素原（PCT）

PCT是判斷細菌感染的重要標誌物。這幾年越來越關注並推崇PCT，毫無疑問，如果詢問RICU的醫生，他會特別推崇PCT，因為ICU的病人一旦感染就是重症感染，重到出現器官功能損害，稱為Sepsis（膿毒症），這些年來，Sepsis 的指南，從Sepsis-1修訂為Sepsis-2、Sepsis-3。指南中劃定了PCT的診斷界限，PCT<0.1µg/L，認為沒有細菌感染的可能；PCT在0.25～0.5µg/L之間，存在細菌感染的可能；PCT>0.5µg/L時，可能性增大，而且與Sepsis的程度密切相關。

PCT水平還可以指導抗感染藥物使用，可縮短療程、降低抗感染藥物的暴露率。如果PCT降低，往往病情好轉；如果PCT升高，通常治療會非常困難。並且PCT水平在革蘭陰性菌感染患者比革蘭陽性菌感染患者更高，可供參考。

這兩年，PCT在感染性疾病的診斷上確實對我們有所幫助，和CRP相比，CRP具有較高的敏感性，PCT的敏感性有時不如CRP，但是PCT的特異性要比CRP好。

但是請大家想一想，你們診治的大量肺炎，見到PCT升高的次數多嗎？

真的不多。ICU收治的都是重症肺炎，所以PCT在ICU的應用價值較高，但是在普通病房的應用不是很好，因為輕、中度肺炎（局部感染）的PCT並不高，它的敏感性不是很高，所以一定要真正認識到PCT的應用價值，一定和病情相關，如果細菌由局部病灶入血，PCT升高的機會就多。要動態監測PCT水平變化，這可以作為評估抗感染治療效果及確定抗感染治療療程的參考指標之一。

來對比一下CRP技術和PCT技術

比如，PCT診斷細菌感染的敏感率及特異性均較高，且高PCT水平有助於區分細菌感染與病毒感染，但是患者多種因素影響PCT檢測結果的準確性，特別是患者感染部位、致病菌種類、感染嚴重程度等。成人Still病（AOSD）的PCT可以非常高，所以在很多情況下，不是感染性疾病，PCT也可以很高。

CRP敏感性很好但特異性較差：當機體出現炎症或存在感染、動脈硬化、手術創傷等影響因素時，CRP水平均迅速升高。此外，CPR有時無法明確區分G-菌和G+菌感染。

可見，PCT和CRP都有各自的缺陷，分子診斷技術同樣存在一定不足。

4、非細菌感染-特異性檢查

對於懷疑為非細菌感染的患者，可酌情選擇病毒學、真菌學、血清抗原和抗體等檢查。其實很多感染在診斷或者培養很困難時希望依靠血清學檢測，比如非典型病原體、病毒，但這麼嚴重的感染，恢復期血清的特異性抗體滴度較急性期增加4倍及4倍以上方有診斷意義，況且感染更需要早期診斷。這就需要考慮如何開發抗原，目前最好的兩個抗原是肺炎鏈球菌、軍團菌尿抗原，遺憾的是它們還未能進入中國市場，這兩個抗原既不受抗生素的影響，檢測時間又快，收費也不是很貴，目前在我國的應用很困難。

真菌G和GM、隱球菌莢膜多糖抗原對臨床有所幫助，並且在臨床上應用的很好。當然還有其他的一些非細菌感染檢查，比如分子生物學檢測，特別是mNGS。

為何我們總培養不出「肺炎鏈球菌」？

能診斷CAP、HAP、肺膿腫、吸入性肺炎、病毒肺炎，一定代表它們的病原學不同。

比如CAP，如果不是一個基礎病很多、反覆用藥的病人，總體來說CAP最常見的病原體是肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎衣原體、肺炎支原體等，這些病原體占社區感染的一半以上。所以如果是簡單的社區感染，可以不做病原學檢查，除非這個病人難治、基礎病多、初始治療不好。

支原體、衣原體的培養非常困難，臨床通常不做。肺炎鏈球菌的培養也比較難，但不是非常難，我們總是培養不出肺炎鏈球菌，和使用抗生素有密切的關係。我們曾經在年輕的戰士、學生中做過鼻咽拭子培養肺炎鏈球菌的調查，很容易培養出來，而且全部敏感，但在調查中發現，哪怕受檢者只吃過一次抗菌藥物，肺炎鏈球菌就培養不出來！它很敏感。由於我國應用抗生素太多，所以怎麼做都培養不出來。

有調查研究顯示，中國人口近14億，我國抗生素使用量約占全世界用量的一半。在美國應用抗生素很難，舉個例子，我有個家人在美國，他有一次肚子疼得很厲害，去看病，社區醫生說他解決不了這個問題，要約專科醫生，約好的時間在2個月以後，並且在美國看急診，費用是翻倍的。於是他給我打電話詢問解決方法，我覺得就是急性腸胃炎，他從國內帶了左氧氟沙星，吃了一兩天就好了。他如果在美國醫院看病絕對拿不到抗菌藥物。我們也和美國人探討過，如此嚴格管理抗菌藥物會不會延誤治療？他們承認，管的太嚴，有時候確實會延誤治療。反過來，我們應用了太多的抗菌藥物，的確不延誤病情，但更多的是把不該吃的吃了……

在我國，HAP最常見的病原體是G-菌，以前是鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌常見，這兩年肺炎克雷伯菌不斷增多，已經上升為第一位。

肺膿腫最常見的病原體是厭氧菌，而病毒肺炎這兩年越來越多，大家越來越關注，所以不同的肺部感染可以通過病原體進行初步判斷。

哪些方法可以幫助評估「可能病原體」？

1、流行病學資料

> 在經驗性治療前應評估可能的病原體，才能使初始治療適當、合理、有效

本地區、本醫院的流行病學資料對評估病原體更有價值；肺外感染引起的肺炎，需要參考相關流行病學資料。

注意：病毒性肺炎有特定病毒感染流行的季節（冬春季），肺結核在我國很常見，常被誤診為細菌性肺炎。

2、臨床信息

> 在經驗性治療前，應根據臨床信息評估可能的病原體，使初始治療更恰當

如果是肺部感染，根據該患者此次肺部感染的危險因素、肺部的臨床表現、肺部感染的影像學改變可幫助推測可能的病原體。

不同危險因素可能感染特定病原體：

在指南里提到以下情況，比如酗酒、毒品等這些危險因素相應的易感病原體有哪些、不同的危險因素可以推測相應的病原體。

3、不同臨床特點

> 有助於評估可能病原體，進而選擇合理經驗性抗感染治療

反過來，也可以根據病原體來推測有哪些臨床表現、實驗室檢查結果等。這些都可以相輔相成幫助我們推測感染的可能性。

不同類型病原體影像學表現存在差異：

細菌、支原體或衣原體、病毒感染的影像學表現肯定不一樣，同樣可以幫助判斷：

細菌：影像學可表現為肺泡浸潤或實變呈葉段分布；

支原體、衣原體：影像學可表現為上肺野和雙肺病灶、小葉中心性結節、樹芽征、磨玻璃影以及支氣管壁增厚，病情進展可呈實變；

病毒：影像學表現為雙側、多葉間質性滲出，磨玻璃影，可伴有實變。

4、影像學特徵

僅憑影像學特徵難以明確區分特定的病原體，但可縮小鑑別範圍；個別病原體可出現相對特殊的影像學改變。

感染性疾病始終是影響患者生存的巨大的挑戰，因此臨床需要更精準的診斷技術以早期準確診斷感染患者。

臨床微生物學檢測作為傳統鑑定方法，有哪些局限性？

1、診斷上仍主要依賴於培養結果

慢：至少48～72小時，滯後於治療；

陽性率不高：臨床強烈懷疑感染但培養陰性常見；

假陽性：微生物定植、污染；

培養條件：無法培養的細菌；

尋找可疑的感染部位：有時候很困難；

標本質量：標本採集及送檢。

2、微生物室的水平

微生物室的誤差70%是實驗前因素造成的；標本質量嚴重影響微生物學檢測結果的準確性： 標本採集是否正確：標本採集的時間、是否受正常菌群的污染等， 運輸操作及容器要求：是否選擇合適的運輸培養基、送檢標本時間等。

感染性疾病在微生物學檢測的建設始終不太重視。例如北京協和醫院的微生物室有50人，我們這級醫院只有5個人……

3、目前臨床常用的病原學檢測方法均存在一定的局限性

如病原學培養的結果獲得較慢，陽性率不高，且存在一定的假陽性率；多種因素影響標本質量，從而影響培養結果的準確性。還有以PCR為基礎的分子診斷技術解決了部分病原體鑑定的問題，但難以解決定植還是感染的難題。為達到精準治療的目的，臨床期待更為準確的診斷技術。

4、近年來全球感染性疾病譜出現了新的變化

疑難感染病例不斷增多，傳統診斷方法跟不上微生物進化和變異的節奏，傳染病的傳播速度明顯加快，需要更為快速的診斷技術。

因此，對於感染病原體臨床標本的快速、準確檢測診斷已成為臨床上越來越迫切的需求。

那麼，有沒有新的診斷技術可以給我們提供幫助？飛速發展的NGS技術還面臨哪些挑戰？如何高效利用影像學幫助鑑別診斷、整合多重線索？敬請期待《呼吸界》下期推文！

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專家介紹

來源：第二屆「呼吸系統疑難、少見病臨床診治浦江論壇」

* 本文由《呼吸界》編輯整理，感謝施毅教授的審閱修改！