中國科學家發現胃腸道間質瘤惡性進展新機制

中國科學院上海營養與健康研究所-長征醫院聯合轉化醫學中心研究員王躍祥帶領其團隊，在國際上首次解析了胃腸道間質瘤惡性進展的新機制，鑑定出位於22號染色體的主要抑癌基因，解析了DEPDC5 抑癌基因的失活是間質瘤惡性進展的重要分子機制，提供了區分間質瘤惡性程度的分子標記物，為間質瘤的精準治療提供了實驗依據。該轉化醫學研究成果於10月22日在國際學術期刊《美國國家科學院院刊》（PNAS）在線發表。

人類的惡性腫瘤依據病理學分為癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和黑色素瘤等類型，每一類型腫瘤都有其特定的癌症基因。胃腸道間質瘤是最常見的肉瘤，它的主要癌症基因是一個名為KIT 的癌基因，但早期間質瘤已經含有KIT 基因的突變, 提示從早期間質瘤進展為晚期使人致死的間質瘤需要KIT 癌基因以外的分子機制。因此系統解析早期間質瘤進展為晚期間質瘤的分子機制對晚期間質瘤的治療和有效預防、延緩間質瘤的進展意義重大，但間質瘤獨特的生物學特性制約了癌症相關驅動基因的研究。在國際上自間質瘤中細胞遺傳學改變被發現後，其遺傳學變化背後的生物學意義和醫學意義卻未見報道。

營養與健康所博士研究生龐裕智、謝飛飛等在王躍祥指導下，在優化新型驅動基因發現的基礎上，通過進一步整合腫瘤驅動基因功能、分子機制和干預策略的研究方法，從生物學角度，建立了一套胃腸道間質瘤驅動基因的研究體系。首次發現了間質瘤中位於22號染色體的新型抑癌基因DEPDC5，證明其編碼蛋白DEPDC5能抑制間質瘤細胞增殖和生長。這個蛋白正常發揮功能時，可以阻止間質瘤的生長。不幸的是，16.4%的胃腸道間質瘤患者中這一蛋白由於其編碼基因突變而處於失活狀態，並且間質瘤惡性程度越高，該蛋白表達量越低。一系列體外、體內實驗表明，DEPDC5蛋白的失活會促進間質瘤的惡性進展。目前在臨床工作中，治療胃腸道間質瘤的一線藥物是靶向作用於其癌基因KIT 的格列衛（術名：伊馬替尼），格列衛顯著延長了晚期間質瘤患者的生存期，但在臨床經常發現格列衛對間質瘤的治療效果存在個體差異，並且其背後的分子機制並未被解析。王躍祥團隊經過大量的研究工作，發現DEPDC5蛋白的失活會降低格列衛對間質瘤的治療效果。為了讓格列衛對DEPDC5蛋白失活的患者也能有很好的療效，團隊還進一步探究了這一蛋白的作用機理。並發現，另一種藥物依維莫司具有和DEPDC5蛋白類似的功能，且能夠彌補DEPDC5蛋白失活的缺陷。藥理學實驗表明，聯用依維莫司和格列衛對間質瘤的抑制具有顯著的協同作用，即能產生1+1>2的效果。依維莫司可以恢復格列衛對DEPDC5 失活的間質瘤患者的療效，提示DEPDC5缺陷的間質瘤患者應聯合使用mTOR抑制劑（如依維莫司）和格列衛等靶向藥，這或許將對未來的臨床應用實踐有重要的指導意義。

營養與健康所龐裕智、謝飛飛，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院教授曹暉和復旦大學附屬腫瘤醫院教授王春萌為該論文的共同第一作者，王躍祥為主要通訊作者（Lead Contact），哈佛大學醫學院教授喬納森·弗萊徹（Jonathan Fletcher）為共同通訊作者。該項研究也得到海軍軍醫大學附屬長征醫院教授王林輝、嘉興第一醫院教授何屹、營養與健康所生物信息平台博士黃濤、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院病理科醫師沈艷瑩的支持和幫助。

此項成果得到國家自然科學基金、科技部國家重點研發計劃專項、上海市科委基礎重點項目、中科院項目等的支持，也得到營養與健康所公共技術平台、動物平台，長征醫院轉化醫學平台和華大基因的支持。

DEPDC5 抑癌基因的失活促進胃腸道間質瘤惡性進展。(左) 早期間質瘤中DEPDC5 抑癌基因功能正常，腫瘤細胞的增殖能力有限；(中) 晚期間質瘤中DEPDC5 基因突變，抑癌功能喪失，腫瘤細胞的增殖能力顯著增強；(右) 聯合應用mTOR抑制劑和KIT激酶抑制劑(如格列衛等)顯著抑制DEPDC5 失活間質瘤的生長。

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