實驗室中由人幹細胞產生的小腸類器官。圖片來源：加州大學聖地亞哥分校健康科學
一旦成為各種疾病的模糊替罪羊，越來越多的證據表明一種稱為「漏泄性腸道」的疾病（其中微生物和其他分子從腸子中滲出）可能比以前認為的更普遍，更有害。
老年人，患有癌症或其他慢性疾病的患者，以及生活壓力特別大的人通常會經歷腸道泄漏。壓力源破壞了形成腸壁的細胞之間的拉鏈狀連接。隨後通過這些細胞間隙泄漏的微生物和分子可以觸發免疫反應，從而導致由慢性炎症驅動的多種疾病，例如炎症性腸病，痴呆，動脈粥樣硬化，肝纖維化，癌症，糖尿病和關節炎。
然而，對於臨床醫生來說，沒有一個很好的方法來告訴誰腸道漏水，誰沒有漏水，並且沒有任何修復方法。
加利福尼亞大學聖地亞哥分校醫學院的研究人員現在能夠使用從患者細胞產生的人體腸道的3D模型首次模擬腸道滲漏情況。這些小的類器官或「小腸」揭示了新的生物標記物，可幫助確定漏泄的腸道是什麼樣的分子信號可以在一天之內幫助臨床醫生更好地診斷病情，追蹤病情進展並評估治療的成功或失敗。該團隊還使用該模型探索了使用常見的可用藥物來加強滲漏的內臟的潛在途徑。
該研究於2020年2月10日發表在生命科學聯盟上，由第一作者Pradipta Ghosh博士，加州大學聖地亞哥分校醫學院和摩爾斯癌症中心細胞與分子醫學教授以及高級作者Soumita Das博士領導。 ，加州大學聖地亞哥分校醫學院病理學副教授。
戈什（Ghosh）和同事以前已經確定了一種專門的分子機制，可以幫助加強腸壁襯裡的連接-他們將這種機制稱為應力-極性信號傳導途徑。他們發現，當路徑處於壓力下時，連接處將消失。他們還發現，糖尿病藥物二甲雙胍可能有助於激活該途徑，收緊連接處。但是，這些基本發現是在培養皿中生長的細胞系中做出的，與人類無關（至少現在還沒有）。
因此，Ghosh，Das和研究小組將另一個對人體測試最好的東西轉向：源自患者腸道的3-D腸類器官。腸壁不光滑，但更類似於崎terrain的地形，有許多峰谷。在每個被稱為隱窩的山谷的底部，都有幹細胞的小型水庫。為了生產腸道類器官，研究人員從患者活檢組織中收集了少量的這些幹細胞，並在實驗室中進行了培養。就像在人的腸道中一樣，幹細胞分化或分化為組成腸壁的四種不同細胞類型。但是在實驗室里，它們在身體外面捲成一個球，形成了隱窩。換句話說，是「小膽」。
左：年輕的小腸類器官的腸細胞連接相對緊密。中：老化的小腸類器官中的細胞連接處斷裂（如星號所示）。右：使用二甲雙胍治療可恢復老年小腸類器官的細胞連接。圖片來源：加州大學聖地亞哥分校健康科學
為了模擬腸道漏氣的情況，研究人員滾動打開了小腸球以暴露腸壁的表面。然後，它們灑在幾種細菌上，這些細菌會加重腸道內襯的連接，使它們散開。
通過這種新模型，Ghosh，Das和團隊證實了細胞之間的連接受先前確定的應激極性信號通路控制。他們發現，隨著年齡的增長以及結直腸腫瘤的發展，保持腸壁完整的途徑開始被打破。他們還測量了腸道屏障開始失效時炎症標誌物的增加。
研究小組發現，這種壓力-極性信號通路可以恢復。糖尿病藥物二甲雙胍可激活AMPK，這是一種在應激極性信號通路中起關鍵作用的酶。研究人員證明，當受到細菌，衰老或腫瘤形成的壓力時，二甲雙胍可增強小腸的連接，收緊內襯。應力-極性信號傳遞途徑強度的一種量度是稱為閉合蛋白的分子的水平。在Ghosh和Das的實驗中，與未經處理的細胞相比，二甲雙胍將occludin的水平提高了六倍。
由於每個人都來自不同的人，因此小腸的基本遺傳學和表觀遺傳學就各不相同。戈什說，這是一種優勢，但也有其局限性。
她說：「許多研究是在自交系小鼠中進行的，以使它們在基因上完全相同，都在同一個籠子裡，飲食相同，以便從研究中刪除這些變量。」 「但是實驗室的老鼠比每天的同一個人類或我們在診所看到的患者要標準化得多。在這裡，我們的模型可以更好地代表人類。另一方面，這也意味著每個類器官都是自己的獨特的實驗。我們必須測試許多類器官，以便能夠提出任何聲明，這是我們在研究中所做的。」
接下來，研究人員希望仔細研究由腸漏引起的疾病。他們還計劃測試在衰老，炎症性腸病，癌症和其他情況下加強連接的各種方法，以查看它們是否可以減少或預防這些疾病的發生和發展。
戴斯說：「我認為很難找到一種系統性炎症不是驅動因素的疾病。」 「這就是為什麼即使有很多事情我們仍然不知道，我們對這種模型的巨大潛力感到興奮，這些發現為開發針對AMPK和壓力-極性信號通路的個性化漏氣腸道療法打開了大門。」