幹細胞治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）
臨床研究與應用專家指導意見
新型冠狀病毒感染疫情發生後，國家緊急啟動了「人幹細胞用於治療2019-nCoV感染肺炎的臨床研究」「CAStem細胞藥物治療重型新冠肺炎研究」和「應對新冠肺炎的間充質幹細胞治療研究」等應急科技攻關項目。針對CAStem細胞藥物和間充質幹細胞治療技術用於新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎，英文Corona Virus Disease 2019，COVID-19）救治，項目組在一定範圍內進行了試驗性治療，形成了初步方案。為進一步提升幹細胞救治新冠肺炎的科學性和規範性，制定本指導意見。
本意見僅適用於抗擊新冠肺炎疫情期間，為應對新冠肺炎應急啟動的科技攻關項目。常規性的幹細胞臨床研究與臨床試驗必須遵守2015年國家衛健委和藥監局聯合頒布的《幹細胞臨床研究管理辦法（試行）》和《幹細胞製劑質量控制及臨床前研究指導原則(試行)》。
一、概述
新冠肺炎是由新型冠狀病毒感染導致的臨床症候群，臨床表現多樣，主要有發熱、乏力、乾咳等，肺部影像學呈特徵性磨玻璃樣病變。根據疾病的嚴重程度分為輕型、普通型、重型和危重型，主要表現為呼吸困難和/或低氧血症等，危重型患者可因急性呼吸窘迫綜合徵、多臟器功能衰竭而死亡。目前新冠肺炎的治療主要是支持對症、抗病毒、氧療和重要臟器維護等。
新冠肺炎重症患者外周血CD4+和CD8+ T細胞的數量常顯著減少。部分患者免疫異常激活，出現細胞因子風暴綜合徵（CSS），是導致肺臟等器官嚴重損害和死亡的重要原因之一。目前主要應對是使用糖皮質激素。由於危重症患者的免疫過度激活與免疫抑制轉化迅速，激素使用有導致病毒清除延緩和繼發感染等風險。因此，急需研發新的干預措施，以根據病程適時抑制過激免疫反應，保護肺泡功能，降低新冠肺炎患者肺臟和全身臟器損傷。
一些具有免疫調節和抗炎能力的細胞可向炎症部位遷移並發揮功能。這些細胞可從骨髓、臍帶和子宮內膜等組織分離或從人胚幹細胞分化獲得，能與靶細胞直接接觸或通過分泌細胞因子發揮調控效應，抑制T細胞活化增殖、抑制NK細胞殺傷功能、促進調節性T細胞增殖等。多項應用幹細胞治療急性肺損傷、重症肺炎、ARDS、呼吸衰竭的臨床研究均顯示細胞輸注有良好的安全性和有效性，能改善患者氧合指數、降低肺部的炎性損傷。
前期臨床研究初步顯示，一部分幹細胞產品和技術在治療新冠肺炎方面表現出一定的療效，部分產品正在按照藥監局臨床試驗批件進行臨床試驗。為進一步提升新冠肺炎重症救治水平，經充分研討，建議加強對幹細胞治療新冠肺炎相關研究的管理，加速推進研發進程，擴大受益群體，提高治癒率、降低病亡率。
二、實施條件與要求
1、幹細胞治療新冠肺炎的立項
幹細胞治療新冠肺炎臨床研究應在科技部支持的應急科技攻關項目確定的範圍內進行。成立統一的幹細胞治療新冠肺炎專家諮詢組，負責審定臨床研究方案，跟蹤研究進程，並實時對研究結果做出評判，提出進一步的治療意見和建議。省級科技廳、衛生健康委批准的應急科技攻關項目參照《關於規範醫療機構開展新型冠狀病毒肺炎藥物治療臨床研究的通知》確定的管理原則，由聯防聯控機制科研攻關組統籌安排。
2、開展幹細胞治療新冠肺炎臨床研究項目的要求
對醫療機構、項目負責人及主要研究者資質等要求按照國家衛健委制定的相關規定執行。研究者制定詳細的臨床研究方案，並通過臨床研究機構學術委員會的科學性審查和倫理委員會的倫理審查。所有參加單位應在滿足符合倫理、知情同意、項目備案和臨床註冊等條件下開展臨床研究。
3、幹細胞製劑製備和質量要求
幹細胞的製備參照國家衛健委頒布的《幹細胞製劑質量控制及臨床前研究指導原則》執行，質量達到開展臨床研究的要求，或達到幹細胞藥物臨床試驗要求，並獲得國家藥監局批准開展臨床試驗的產品。
三、臨床研究的實施
1、適應徵：重型、危重型或從普通型向重症轉化的新冠肺炎。
2、臨床方案：臨床應用的一般方案是患者接受不多於3次幹細胞輸注，每次的輸注劑量為1-5*106個細胞/kg體重，每次間隔時間建議不少於3天。可根據臨床研究目的和臨床工作實施的實際條件，設計合理的臨床研究方案，推薦採用多中心、隨機對照、雙盲的研究設計。幹細胞治療組和對照組患者均接受指南推薦的常規治療。對照組接受的安慰劑為不含幹細胞的生理鹽水加白蛋白。隨訪要求按照臨床方案進行。
3、療效和安全性評價：
1）有效性評價：
主要療效指標：根據研究目標確定合理的療效指標，可選擇氧合指數、炎症因子變化和肺部影像學檢查（CT或床旁胸片)等。
次要療效指標：臨床症狀改善情況如乏力、呼吸困難等症狀的改善程度。臨床轉歸評價包括病亡率、肺纖維化發生等。其他評分體系包括：SOFA; APPACHII。WHO臨床過程綜合評分等。
2）安全性評價：包括局部炎症反應，全身的不良反應（如發熱、畏寒、寒戰、過敏反應等），定期的幹細胞安全性隨訪。
4、不良反應監測和處理：針對幹細胞輸注後可能出現發熱、過敏反應等不良反應應有具體的處置方案。有應對嚴重不良事件的受試者救治方案，並按相關規定報告醫院主管部門、機構倫理委員會及相關衛生和藥品行政管理部門。
四、分類管理：根據不同的技術和研發路徑進行管理
1、對於已經獲得國家藥監局臨床試驗批件的候選細胞藥物，按照藥物臨床試驗管理並加速推進。國家和地方藥監局作好指導和監管工作。
2、對於已經完成國家衛健委和藥監局聯合備案的幹細胞臨床研究項目，按照備案的臨床研究方案執行。
3、審慎使用「試驗性治療」「同情用藥」。對確有必要接受細胞治療，但尚未獲得藥物臨床試驗批件、未進行臨床研究備案的情況，須同時具備以下條件方可實施：（1）病情危急，患者短期內有生命危險。除幹細胞治療外已無其他可用救治方案；（2）所用細胞產品達到藥物臨床試驗或臨床研究備案所要求的質量標準；（3）通過臨床機構學術委員會和倫理委員會審議；（4）患者或家屬簽署知情同意；（5）在實施治療4周內或最新批次中完成兩委局的臨床研究備案或獲得藥物臨床試驗批件。
五、研究的注意事項
1、合理安排疫情防控、患者救治和臨床研究工作，始終把疫情防控和患者救治作為首要考慮。
2、做到充分的受試者知情同意，充分考慮患者現有病情救治時的最佳治療時機，選擇受益風險比最大的受試人群。
3、認真做好臨床研究工作，保證研究質量，做好研究數據管理、生物安全風險防控和自身防護。研究結束後，須及時總結並按規定上報研究報告，所有方案、記錄、數據須向相關管理部門報備。
中國細胞生物學學會幹細胞生物學分會
中華醫學會感染病學分會
2020年3月10日
《指導意見》起草專家組名單
執筆專家：
周 琪 院士 中國科學院動物研究所（幹細胞生物學分會名譽會長，藥物研發專班專家組成員）
王福生 院士 解放軍總醫院第五醫學中心（中華醫學會感染病學分會副主任委員）
王貴強 教授 北京大學第一醫院（中華醫學會感染病學分會主任委員，藥物研發專班專家組成員）
專家組成員：
（按姓氏筆畫排序）
王松靈 院士 首都醫科大學
王福生 院士 解放軍總醫院第五醫學中心
卞修武 院士 中國人民解放軍陸軍軍醫大學第一附屬醫院（幹細胞生物學分會副會長）
李 松 院士 中國人民解放軍軍事醫學科學院（藥物研發專班專家組成員）
季維智 院士 昆明理工大學（幹細胞生物學分會會長）
周 琪 院士 中國科學院動物研究所（幹細胞生物學分會名譽會長，藥物研發專班專家組成員）
魏於全 院士 四川大學華西醫院（藥物研發專班專家組成員）
（按姓氏筆畫排序）
王貴強 教授 北京大學第一醫院（中華醫學會感染病學分會主任委員，藥物研發專班專家組成員）
王 濤 研究員 國家藥品監督管理局藥品審評中心（藥物研發專班專家組成員）
劉中民 教授 同濟大學附屬東方醫院
杜 斌 教授 北京協和醫院（藥物研發專班專家組成員）
李太生 教授 北京協和醫院（中華醫學會感染病學分會候任主任委員）
李興旺 教授 北京地壇醫院（藥物研發專班專家組成員）
李 佳 研究員 中國科學院上海藥物所（藥物研發專班專家組成員）
楊洪軍 研究員 中國中醫科學院（藥物研發專班專家組成員）
楊曉明 董事長 中國生物技術股份有限公司（藥物研發專班專家組成員）
肖小河 研究員 解放軍總醫院第五醫學中心（藥物研發專班專家組成員）
吳朝暉 教授 中國醫藥生物技術協會
邱海波 教授 東南大學附屬中大醫院（藥物研發專班專家組成員）
張 毅 主任醫師 鄭州大學第一醫院
陸 濤 教授 中國藥科大學（藥物研發專班專家組成員）
金榮華 教授 北京佑安醫院（藥物研發專班專家組成員）
趙春華 教授 中國醫學科學院協和醫科大學
胡寶洋 研究員 中國科學院動物研究所（幹細胞生物學分會副會長）
侯金林 教授 第一軍醫大學南方醫院（中華醫學會感染病學分會前任主任委員）
施 明 教授 解放軍總醫院第五醫學中心
夏建川 研究員 中山大學腫瘤醫院
盛吉芳 教授 浙江大學附屬第一醫院（中華醫學會感染病學分會副主任委員）
程 濤 教授 中國醫學科學院血液病醫院（幹細胞生物學分會副會長）
謝 青 教授 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院（中華醫學會感染病學分會副主任委員）
黎毅敏 教授 廣州醫科大學附屬第一醫院（藥物研發專班專家組成員）
戴建武 研究員 中國科學院遺傳與發育生物學研究所（幹細胞生物學分會副會長）
文章來源：中國細胞生物學學會幹細胞生物學分會；中華醫學會感染病學分會
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