君实生物的肿瘤新药研发主要有两个方向。一是新药开发，第二是联合用药，有我们非常看好的抗BTLA单抗、抗TIGIT抗体、JS009、血管抑制剂、抗Trop2单抗等。
以PD-1单抗为代表的肿瘤免疫治疗虽然广谱，但每个瘤种的有效性还有很大的提升空间。近几年，研发人员已经意识到原发性耐药和获得性耐药是免疫治疗需要解决的主要问题。这两类患者在接受免疫治疗的总体人群中占比非常高，达到70%以上。
从陈列平教授身上我获得的最大启示是：科学家要甘于寂寞，脚踏实地做基础研究和转化医学研究。
整理 | 毛冬蕾
君实生物通过内部开发与外部合作相结合的形式，建立了一条涵盖21个药物的产品管线，其中19个为创新药，2个为生物类似药，覆盖抗肿瘤、自身免疫、代谢类疾病、神经系统疾病和抗感染疾病领域。
在本期访谈中，我们继续邀请君实生物副总经理姚盛博士谈谈除了特瑞普利单抗，公司其他研发管线药物及全球肿瘤免疫疗法的发展趋势。（延伸阅读：君实姚盛：小适应症+大适应症齐头并进的PD-1临床开发策略（上））
姚盛博士2002年底加入梅奥医学院约翰·霍普金斯医学院和耶鲁大学陈列平教授实验室从事博士后研究。2004年他随同陈列平教授加入约翰·霍普金斯医学院。在陈教授实验室工作的8年里，姚博士见证了肿瘤免疫这个交叉学科的发展过程。在2012年PD-1抗体进入国外临床开发时，他加入君实生物，主要负责临床候选物和转化医学研究。访谈最后，姚盛博士还谈到与陈教授的师生情谊和回国创业的感悟，其真诚质朴的讲述令人深受感动。
全球肿瘤免疫发展两大趋势
问：姚盛博士，您好！除了特瑞普利单抗，肿瘤药研发管线的其他在研药物中，还有哪些最值得分享的？
姚盛：君实生物的肿瘤新药研发主要有两个方向。一是新药开发，有我们非常看好的抗BTLA单抗、抗TIGIT抗体、JS009等。这些靶点与PD-1有很多同源性，都是重要的免疫检查点。其配体在肿瘤的表达分布、诱导机制和PD-L1不同，在临床开发阶段很有可能需要筛选肿瘤配体阳性或T细胞受体阳性的患者，有针对性地对这类患者展开临床研究。这些新兴产品都是首创新药，在标记物选对的情况下，会有非常好的临床应用前景。
第二是联合用药。从免疫机制的角度考虑主要有三种思路，第一种是松开“手闸”、“脚刹”，通过BTLA、TIGIT等检查点解除癌细胞对免疫系统的抑制；第二种是踩下“油门”，IL-2、IL-21等药物可用于激活免疫反应；第三种是加入“润滑油”，运用血管抑制剂改善许多瘤种，包括肺癌和肝癌的免疫微环境，增加淋巴细胞的浸润，让T细胞在活化后更容易地进入肿瘤。公司去年引进了VEGF安维汀生物类似药，我们将在多个瘤种探索它与PD-1的联用疗效。此外，我们认为免疫治疗和靶向治疗也非常值得探索，去年引进了ADC药物抗Trop2单抗。当肿瘤患者自身免疫系统较差，靶向治疗能够在大量减轻肿瘤负荷的同时释放抗原，且系统毒性很小。
君实生物研发管线
问：PD-1单抗和BTLA单抗都选择在中美进行临床试验，想请您分享一下君实生物在国际化布局方面的想法？
姚盛：君实生物的整体战略是立足中国，布局全球。我们管线上的“源创”药物都遵循国际标准研发，符合国际和国内同步申报要求。
在不同国家进行临床申报和临床执行能够形成优势互补，以BTLA单抗中美双报为例。国外在早期临床获批方面比国内要快一些，国外的爬坡试验会先开始，为国内研究提供安全性数据基础，减少爬坡设置的剂量组。国外研究者在探索性研究方面经验比较丰富，有助于下一步扩展试验的设计。如果有一定方向，这时在国内开展探索性研究就显示出速度优势。现在国内临床获批的时间也逐渐缩短，研究者也开始注重探索性研究，相信很快中外药物申报就能够真正实现“无时差”。
问：请您分析一下2018年到现在肿瘤免疫的全球进展有哪些变化？
姚盛：主要有两个方面的变化，首先是肿瘤免疫的适应症进一步拓展，其次是各种免疫疗法的探索。
以PD-1单抗为代表的肿瘤免疫治疗虽然广谱，但每个瘤种的有效性还有很大的提升空间。近几年，研发人员已经意识到原发性耐药和获得性耐药是免疫治疗需要解决的主要问题。原发性耐药指的是患者用药后从一开始就没有免疫反应，获得性耐药指的患者开始有反应，后来又没反应了。这两类患者在接受免疫治疗的总体人群中占比非常高，达到70%以上。
对于原发性耐药，很多时候是缺乏抗肿瘤免疫反应（也是常说的冷肿瘤），或者肿瘤里有其他抑制性机制占主导，需要我们根据具体机制，探索激活免疫反应的方法，比如采用靶向治疗、常规系统放化疗或局部治疗联合治疗。对于获得性耐药，患者表现出了抗肿瘤免疫反应，我们需要针对逃逸机制采用相应的联合治疗。目前常见的两种开发策略，一是选择与现有药物的联合，另一个是通过临床研究发现新的抑制机制，开发新靶点药物。
刚才我也提到了君实生物在肿瘤免疫领域的布局，通过对转化医学研究的不断投入，发现疾病特异的特征，从而开发出新的疗法、新的药物。
问：除了肿瘤免疫之外，请您点评一下君实生物最快进展的品种。
姚盛：除了PD-1单抗，治疗自身免疫性疾病的阿达木单抗（修美乐生物类似物）是我们管线上进展最快的品种。上市申请已于去年获NMPA受理。其次，公司自主研发治疗高血脂的PCSK9药物已完成Ⅱ期临床试验入组，正在启动Ⅲ期临床研究的筹备工作。此外，刚刚提到的血管抑制剂安维汀生物类似药将于今年开展Ⅲ期临床试验。这是我预计公司最先上市的几个产品。
贴近疾病，从临床问题着手
问：您曾师从耶鲁大学的陈列平教授在梅奥医学院、约翰·霍普金斯医学院和耶鲁大学人类和转化免疫学系工作，李宁博士说，您是陈教授最优秀和最喜欢的学生之一，陈教授对您带来了哪些影响？
姚盛：2002年12月，我加入陈老师的实验室。1999年陈列平教授发现克隆了B7-H1分子，同时阐述了其可能的免疫抑制功能（小编注：也就是日后大名鼎鼎的PD-L1）。
2002～2005年，陈列平教授连续发表文章，发现PD-L1在许多实体瘤上高表达，证明PD-1和PD-L1的封闭抗体可增强肿瘤免疫反应，并在动物模型中证明其治疗肿瘤的作用，奠定了以后所有PD-1药物的临床开发策略和理论基础。
能够成为陈老师的学生，我觉得很幸运。他对我的学术研究以及后来进入制药行业都产生了巨大的影响。从他身上我获得的最大启示是：科学家要甘于寂寞，脚踏实地做基础研究和转化医学研究。其实在很长一段时间内，PD-1/ PD-L1都不为人知。陈老师没有选择热门领域，而是一步步把基础科学做好，为转化医学研究打好基础，然后再迅速推进临床，了解机制模型在临床应用中与疾病的关联。想更贴近疾病，就需要从临床问题着手，到病人中去寻找答案。
我在陈老师的实验室工作到2010年，之后进入制药行业的Amplimmune公司。这段经历让我认识到如何从基础研究推进到临床开发阶段，参与药品开发的整个历程，包括：如何应用我在实验室积累的基础医学和转化医学优势，如何更快地筛选体内体外综合模型，如何筛选到最好的临床候选物等等。这段履历对于我现在从事的工作来说也是非常重要的。
问：既能懂得临床前实验室，又能在临床中找到问题，国内新药研发领域能把这两个问题衔接起来的人不太多呢。
姚盛：是的，也可以理解。陈老师成为最早做转化医学研究的科学家之一，这与他特殊的研究背景有关。他原来是一名肿瘤科医生，后来在药企从事研发工作，又回到大学实验室做基础研究，这些经历让他对于肿瘤基础研究和药物研发的视角变得非常全面和独特，从而也影响到了我的研究视角。
国内的大部分临床专家需要承担临床工作和临床科研两方面的任务压力，时间非常有限。不过现在国内也开始重视MD、PHD的培养，这类人才确实能够比较敏锐地看到临床问题，有很扎实的技术科研、转化科研的技能，结合起来才能使转化医学和药物开发推进得更快。
君实生物实验室
转化医学令我们更精准地治疗病变
问：您作为转化医学负责人，如何跟公司的其他部门衔接与合作？
姚盛：我有两部分工作职责：一是临床前的管线开发。对于自主研发药物，我需要和临床前团队探讨决定候选物。对于权益引进项目，我会和管理层讨论对哪些引进的候选产品做调研和评估。一旦临床候选物确认，就意味着产品的开发时间表大致确定，很难再调转船头。所以这一步非常关键。
在临床前，我们很重视体外和体内实验结合。体外实验帮助我们通过功能性筛选，找到具有最佳理化性质的、最稳定的，同时有最好体外功能的候选物。当体外实验指标都很接近的时候，体内实验往往会呈现出很多差别。不论是自研还是引进药物，单药还是联合用药，我们都会做体内药效实验。拥有自己的动物房，我们有能力，也愿意花时间做体内动物模型评估，了解药物是否符合机制，效果是否好。如果一个药物经验证在体内安全有效，将大大增加产品开发的成功率。
第二个主要职责是转化医学工作。我需要参与临床试验设计及研究结果分析，和临床团队交流较多。也会和研究者讨论方案，他们更了解哪些临床问题亟待解决。
所以总的来看，转化医学的工作涉及到各个部门的协调，从临床前推进到临床转化，再根据试验数据，将抑制机制等分析结果运用到下一步的临床设计中，形成一个良性循环。通过转化医学研究，我们想要找到高反应人群，及什么样的临床指标能够帮助我们预测，以便更精准地治疗病变。同时，也要在不响应的病人里找到新的抑制机制指导临床开发和联合用药。对机制和科学的探索始终贯穿着我们管线药物的全生命周期。
问：您刚才提到的体内和体外试验都属于君实生物自有的研发平台技术，想请您介绍一下整体的抗体开发平台情况，有什么门槛和优势？
姚盛：君实生物拥有完整的、覆盖蛋白药物全生命周期技术体系。依托内部技术力量，我们掌握了从早期靶点开发，到候选物筛选、优化、工艺开发，直至抗体生产的所有技术。
控制住所有的关键环节，使我们能够将目光放长远，以产品上市为目标进行药物开发。在早期选择临床候选物时，就考虑产量、稳定性、可开发性等因素，降低临床和生产阶段的风险。基于自有的生产技术（培养基技术），以及33000升的大规模产能支持，不论是创新药还是生物类似药，我们都能够进一步降低成本，实现为患者提供可及、可负担的高质量治疗选择。
君实生物上海临港生产基地内景
问：从参与创业到今天，您从一位实验室科学家转变成药物开发工程师。加入君实生物这些年，您最大的感受是什么？
姚盛：从2014年到现在，中国新药研发生态和整体水平有了突飞猛进的变化。国家对基础设施和人才结构做了大量投入，国内肿瘤的治疗方法、转化医学以及临床研究都有巨大突破。特别是监管法规对创新药的支持和加速审评，我们迎来了鼓励创新的最好时代。
回顾这五年，回国创业这条路是做了非常正确和幸运的选择。我为自己能参与到国内肿瘤新药的研发大潮中深感自豪，也看好今后十年抗肿瘤药物的开发前景。
～本文特别感谢陈列平教授和
李宁博士的指导和审阅～
总第1018期