依奇珠单抗从2002年筛选出抗体到2016年最终上市历经14年，一度面临项目裁撤的危机，差点夭折，最终依靠详实数据和团队合作证明其“好产品”的实力。目前依奇珠单抗在中国和免疫相关的研究一共14个，在全球范围内，依奇珠单抗开展了9个关键Ⅲ期临床和1个Ⅳ期研究。
在2019年中国获批上市的创新药产品中，自身免疫尤其银屑病领域有很突出的表现，四款银屑病生物制剂相继获批上市，IL-17抑制剂因为在疗效方面的突出表现更受关注。
作为IL-17抑制剂最重要的两个上市产品之一，依奇珠单抗（商品名：拓咨）从2002年筛选出抗体到2016年最终上市历经14年，一度面临项目裁撤的危机，差点夭折，最终依靠详实数据和团队合作证明其“好产品”的实力。而从发现到挽救夭折危机，两位华人科学家亦即依奇珠单抗的开发者发挥了相当关键的作用。近日，在依奇珠单抗全国上市会上，这两位华人科学家解读了产品研发的曲折过程。
目标高亲和力
1997年，礼来生物技术部门正式成立，由汤姆·布莫尔博士主持该部门工作。
生物技术发现研究团队杰出研究员、组长吕继蓉博士和生物技术发现研究团队首席科学家、拓咨发明人刘玲博士就是在这个部门成立时，同一批被招入的员工。
生物技术发现研究团队杰出研究员、组长吕继蓉博士
生物技术发现研究团队首席科学家、拓咨发明人刘玲博士
生物技术部门成立后有两个重要的目标：一是建立起生物技术平台，包括蛋白质药物、多肽药物开发管线；一是发掘未知的技术和靶点，比如，探索不同的细胞因子和疾病之间的关系。在这个设定的目标下，部门开启了一项工作，利用多个平台，系统性地研究200多个新的分泌细胞因子及其在细胞表面受体的生物活性。
而据刘玲介绍，经过大量筛选后，他们发现200多个因子中，带来最强慢性炎症刺激反应的细胞因子就是IL-17。同时，团队也发现，在很多免疫性疾病中，IL-17具有很高表达。这成为礼来进入IL-17抑制剂开发的重要原因，是依奇珠单抗诞生的源头。
正式立项，进入开发阶段后，研发团队在设计抗体分子时，目标是追求高亲和力。
对此，刘玲解释道：与肿瘤学相关的配体受体结合程度略有不同，细胞因子跟受体表面亲和力非常高，尽管IL-17在体内浓度很低，但与受体的结合力依旧很强，在低浓度下就能产生很强的生物反应，如果想要有效阻断IL-17与受体结合，就必须要设计出亲和力较强的单抗，能够更快结合IL-17A，并保持较长的结合时间。
具体到抗体设计时，吕继蓉表示，亲和力与抗体的产生途径很有关系，礼来尝试探索多种办法、多种技术生产和优化抗体功能，寻求最合适的高亲和性的抗体，最后依奇珠单抗设计保留了1.8%的鼠源，即保留来自鼠源的捕捉抗原功能必须的6个CDR环，从而达到比较强效的亲和力。又考虑到抗体不需要效应功能，从安全性角度出发，团队在免疫球蛋白上选择了本身效应功能就很低的IgG4亚型。
而高亲和力可以说是依奇珠单抗在同类产品中的一个较为突出的特点，据了解，依奇珠单抗亲和力是市面上另一款IL-17抑制剂的50~100倍，这为临床上达到更高的皮损清除度奠定了基础。临床研究UNCOVER-J结果显示，使用依奇珠单抗治疗16周后，40%患者实现了PASI100，87%患者实现PASI90，97%患者实现PASI75。
被细致数据扭转的决策
2005年的一个寻常工作日，刘玲刚进入办公室，就被告知一个不太好的消息，礼来决定停止免疫领域研发管线，这意味着依奇珠单抗的研究项目也将不会继续。
当时，团队已经筛选出相应的产品，正在计划向临床推动，但这个领域还没有其他相同靶点产品上市，没有太多临床数据报道出来，风险与收益还难以衡量。
“新药研发有非常高风险，会碰到很多科研上的问题，这个作为科研工作者我们有心理准备。”刘玲告诉《研发客》。
不过，从科学角度出发，吕继蓉和刘玲又是不甘心的。她们认为这是非常有前景的领域，依奇珠单抗也是很有潜力的产品。于是，当天，她们和团队的成员将依奇珠单抗所有数据与资料重新翻看梳理了一遍遍，然后从自己所属部门开始，找到各个主管部门，展示已经取得的成果和科学家对这个领域的理解，最终得到各个主管部门的支持，成功保下了依奇珠单抗。
这是依奇珠单抗整个研发过程中，让刘玲印象最为深刻的事情。“在开始开发依奇珠单抗项目时，业界对这个领域所知甚少，所以需要我们做很多非常细的科研工作，用非常强的数据来呈现给公司，得到公司的支持，这是最终公司策略出现转机的重要原因。”
事实上，依奇珠单抗经历了夭折风波后，在此后的开发历程中也并非一帆风顺。让吕继蓉印象最为深刻的就是这样一件开发中未预料到的曲折。
“在我们早期研究找到分子，认为可以继续推进产品的时候，却在抗体生产过程中出现了多聚体较多的情况，这在我们的预料之外，在别的抗体生产过程中也没有发现这样的问题。新药开发一向需要跨学科的合作，所以我们开发团队马上调动其他团队一起探查原因，发现原因来自mRNA剪切，最后从核酸的修饰入手，解决了问题，摸索到更理想的生产方式。当初的抗体也直接用于临床Ⅰ期试验，同步进行下，节约了近两年时间。”吕继蓉将这视作团队协作的胜利。
回归疗效与安全的竞争力
四款白介素相关的银屑病生物制剂在2019年一年内相继获批，从进入中国市场时间层面来说，基本在同一起跑线上。在中国市场的竞争关键依然回归到疗效与安全性。
依奇珠单抗中国Ⅰ期和Ⅲ期临床研究项目全国牵头人、上海交通大学医学院皮肤性病学教授、上海交通大医学院附属瑞金医院皮肤科郑捷教授表示：IL-17是目前认知中导致银屑病发生最下游的细胞因子，又被国际上称为关键性致病性细胞因子，因为IL-17抑制剂作用直接，效果比较好；另外，安全性也较好，不会出现TNF-α抑制剂的一些不良反应，如乙肝、肿瘤、结核或心肌炎症等。
依奇珠单抗中国Ⅰ期和Ⅲ期临床研究项目
全国牵头人郑捷教授
而在此前礼来开展的多个头对头的比较研究中，依奇珠单抗也有更优的表现：UNCOVER-2研究中，12周，依奇珠单抗PASI75应答率为90%，依那西普为48%；IXORA-S研究中，12周，依奇珠单抗PASI90为73%，乌司奴单抗为42%。
“比较下来，依奇珠单抗有其无可替代性。”郑捷说。
据礼来中国高级副总裁、药物发展及医学事务中心负责人王莉博士介绍，目前依奇珠单抗在中国和免疫相关的研究一共14个，其中9个在入组患者，5个临床申请已经获得法规部门的受理，有望在2020年启动，免疫方面研究已经涉及了全国近170多个研究点。而在全球范围内，依奇珠单抗开展了9个关键Ⅲ期临床和1个Ⅳ期研究。
礼来中国高级副总裁、药物发展及医学事务中心
负责人王莉博士
依奇珠单抗2018年进入第一批境外已上市临床急需新药名单，借助政策东风，实现了6个月从递交上市申请到最终获批，比原计划提前了27个月。王莉博士表示，未来，礼来会继续完成Ⅲ期临床，并且会继续通过不同路径丰富、积累中国患者当中疗效和安全数据，包括正式随机对照试验和真实世界数据研究。据了解，礼来在中国开展的Ⅰ期研究数据最近已经被美国皮肤病协会接收，将在2020年3月正式发表，Ⅲ期研究数据有望在2021年披露。
程昊红研发客资深记者